Richter, Carolin: Untersuchungen zu Extractables aus Gummistopfen sowie deren Wechselwirkungen mit Modellproteinen. - Bonn, 2022. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-67956
@phdthesis{handle:20.500.11811/10281,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-67956,
author = {{Carolin Richter}},
title = {Untersuchungen zu Extractables aus Gummistopfen sowie deren Wechselwirkungen mit Modellproteinen},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2022,
month = sep,

note = {Parenteralia, also sterile Arzneimittelformulierungen, die zur Injektion, Infusion oder Implantation bestimmt sind, werden hauptsächlich in flüssiger oder lyophilisierter Form in Glasbehältnissen angeboten, die mit einem Gummistopfen verschlossen werden. Gummi eignet sich aufgrund seiner Elastizität hervorragend für das Behältnis-Verschlusssystem (Primärverpackung) von Parenteralia, da sich der Gummistopfen eng an die Ränder des Glasbehältnisses schmiegt und dieses dadurch gut verschließt. Die besondere Elastizität von Gummi lässt sich auf seine quervernetzte Struktur zurückführen, welche das Resultat des als Vulkanisation bekannten Herstellungsprozesses ist. Für die Vulkanisation wird eine Vielzahl von Additiven verwendet, bei welchen es sich meist um kleine Moleküle handelt, die in der Gummimatrix nicht kovalent gebunden vorliegen und daher potentielle Leachables darstellen. Aufgrund des direkten Kontakts des Gummistopfens als Komponente der Primärverpackung mit der Arzneimittelformulierung, können diese kleinen unvernetzten Additive unter Umständen in diese migrieren und dadurch die Stabilität, Effizienz und Sicherheit der Arzneimittelformulierung negativ beeinflussen.
Ziel dieser Studie war daher die Untersuchung verschiedener käuflich verfügbarer Gummistopfen hinsichtlich der Anforderungen von Ph. Eur. 3.2.9, USP <381> und JP 7.03 und dem entsprechenden Extraktions- und Migrationsverhalten von diesen unter Einsatz verschiedener Extraktionsmittel und Modellformulierungen. Resultierende Extractables sollten identifiziert und deren Einfluss auf verschiedene Modellproteine untersucht werden. Für die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen den Modellproteinen und den gefundenen Extractables sollte ein, verglichen mit den üblichen langwierigen Kompatibilitätsstudien, zeitsparender Versuchsansatz gewählt werden.
Sechs Bromobutylstopfen und vier Chlorobutylstopfen wurden von sieben verschiedenen Lieferanten bezogen und auf Übereinstimmung mit dem durch Ph. Eur. 3.2.9, USP <381> und JP 7.03 definierten Qualitätsstandard geprüft. Obwohl für alle Gummistopfen die Konformität mit Ph. Eur. 3.2.9 bestätigt wurde, konnten bei anschließenden Extraktionsstudien mit 2-Propanol als Extraktionsmittel aus allen Gummistopfen organische Extractables unterschiedlicher Polaritäten extrahiert werden. Insbesondere das Extraktionsprofil eines Chlorobutylstopfens wies eine besonders hohe Anzahl und Konzentration an Extractables auf. Vier der detektierten Extractables wurden als Trimellitate identifiziert, welche als alternative Weichmacher zu Phthalaten eingesetzt werden.
Mit diesem Chlorobutylstopfen wurden anschließend Interaktionsstudien mit verschiedenen pharmazeutischen Modellformulierungen unter Stressbedingungen durchgeführt. Hierbei konnte die Migration der Extractables in die Modellformulierungen beobachtet werden, wobei diese von der Art und Konzentration des eingesetzten Löslichkeitsvermittlers (Polysorbat 20 und 80 in den Konzentrationen 0,1 und 1,0 %) abhängig war.
Um mögliche Wechselwirkungen zwischen Extractables und verschiedenen Modellproteinen (IgG und EPO) untersuchen zu können, wurde ein wässriger Gummistopfenextrakt hergestellt, welcher die Extractables aus dem Chlorobutylstopfen enthielt, und mit den Modellproteinen kombiniert. Hierbei konnte eine veränderte Aggregatbildung beider Modellproteine in Gegenwart des Gummistopfenextrakts festgestellt werden.
Zusammenfassend lässt der gemäß der Arzneibücher definierte Qualitätsstandard für Gummistopfen aufgrund von fehlender Spezifität keine Rückschlüsse darauf zu, ob und in welchem Ausmaß aus konformen Gummistopfen später Extractables in ein Arzneimittel migrieren können. Insbesondere die in Arzneimittelformulierungen enthaltenen Löslichkeitsvermittler erhöhen das Extraktionsvermögen von diesen, verglichen mit rein wässrigen Lösungen. Es ist daher nicht auszuschließen, dass die in biopharmazeutischen Arzneimitteln üblicherweise enthaltenen Löslichkeitsvermittler die Migration von ungewollten Extractables fördern, welche schließlich zu einer erhöhten Proteinaggregation führen können.},

url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/10281}
}

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