Effekte einer Anti-CD52-Antikörpertherapie auf Immunzellinfiltration und neurodegenerative Aspekte in einem Mausmodell der Multiplen Sklerose

Abstract

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmunvermittelte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Pathologie ist gekennzeichnet durch Inflammation, Demyelinisierung und axonale Schäden, die zeitlich und räumlich disseminiert im ZNS auftreten. Galt die MS lange als primär T-lymphozytär vermittelte Erkrankung, sorgte u.a. die Etablierung von B-Zell-depletierenden monoklonalen Antikörpern (AK) für eine zunehmende Aufmerksamkeit für die Relevanz der B-Zell-vermittelten Immunpathogenese. Weiter zeigten sich vor allem in den Meningen von sekundär-progredienten MS-Patient*innen B-Zell-Aggregate, welche Hinweise auf lymphozytäre Reifungsprozesse aufwiesen und mit rascherer klinischer Progredienz und ausgeprägter Neurodegeneration einhergingen. <br /> Die durch ein MBP-PLP-Fusionsprotein (MP4) in C57BL/6-Mäusen induzierte experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist ein Tiermodell der MS und weist ebenfalls eine B-Zell-vermittelte Pathologie und die Entstehung von B-Zell-Aggregaten auf. Alemtuzumab ist ein monoklonaler Anti-CD52-AK, der insbesondere T- und B-Lymphozyten depletiert und für die schubförmige MS zugelassen ist. Ziel dieser Studie war es den Einfluss eines murinen Anti-CD52-AK auf das MP4-EAE-Modell insbesondere auf die B-Zell-Aggregate zu untersuchen. Hierfür wurden die Tiere entweder zum Maximum der klinischen Symptomatik (akute EAE) oder ca. 60 Tage nach Symptomausprägung (chronische EAE) behandelt. <br /> Es zeigte sich eine effektive Depletion von T- und B-Lymphozyten im Blut, ohne jedoch einen Effekt auf die MP4-spezifischen AK-Spiegel im Blut oder die MP4-spezifische B-Zell-Antwort in Lymphknoten zu erzielen. Die Reduktion peripherer Lymphozyten war assoziiert mit einem diskreten klinischen Effekt in der akuten, nicht jedoch in der chronischen EAE. Weiter zeigten sich auch die Immuninfiltrate im ZNS deutlich reduziert, insbesondere waren weder in der akuten noch in der chronischen EAE B-Zell-Aggregate nachweisbar. Es fanden sich in der chronischen EAE kein Einfluss der Intervention auf Demyelinisierung, axonale Pathologie oder Remyelinisierung. <br /> Insgesamt konnten wir zeigen, dass ein muriner Anti-CD52-AK effektiv lymphozytäre Infiltrate des ZNS reduziert. Ein klinischer Effekt ist jedoch nur in der Frühphase der Erkrankung zu erzielen. Unsere Studie verdeutlicht somit einerseits die Notwendigkeit einer frühzeitigen effektiven immunmodulatorischen Therapie vor der Entstehung irreversibler neuronaler Pathologie, zum anderen könnten Patient*innen mit ausgeprägter meningealer Inflammation und somit evtl. B-Zell-Aggregation besonders von einer frühzeitigen Therapie mittels Alemtuzumab profitieren.