Die Rolle des operativen Insultes bei der Entwicklung eines akut-auf-chronischen Leberversagens bei Patienten mit Leberzirrhose

Abstract

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Rolle des operativen Insultes auf die postoperativen Komplikationen bei Patient*innen mit Leberzirrhose, insbesondere der Entwicklung eines akut-auf-chronischen Leberversagens (ACLF). Eine erhöhte postoperative Sterblichkeit und Auftreten von Komplikationen bei Patient*innen mit Leberzirrhose ist bekannt. Im Hinblick auf den medizinischen Fortschritt und neuen Krankheitsentitäten wie dem ACLF, ist jedoch eine genaue Charakterisierung von Patient*innen mit Leberzirrhose im Kontext von operativen Eingriffen, mit Anwendung bzw. Validierung von bestehenden und neueren Scores zur perioperativen Risikostratifizierung, von großer Wichtigkeit. Zudem ist die Entwicklung von einem ACLF nach operativen Eingriffen bislang noch nicht untersucht worden. <br /> Hierzu wurde in einer großen retrospektiven Kohorte von Patient*innen mit Leberzirrhose, bei denen ein operativer Eingriff durchgeführt wurde, erstmalig die Entwicklung von postoperativem ACLF analysiert und beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass 25% der Kohorte postoperativ ein ACLF entwickelt und dass die Sterblichkeit bei diesen Patient*innen signifikant höher ist als bei den Patient*innen, die postoperativ kein ACLF entwickeln. Bestand zum Zeitpunkt der Operation bereits ein ACLF, war die Prognose ähnlich schlecht. Hochrisikopatienten für die Entwicklung von postoperativem ACLF sind ältere Patient*innen mit kompromittierter Leberfunktion und bakteriellen Infektionen zum Zeitpunkt des operativen Eingriffs oder im unmittelbaren postoperativen Verlauf. <br /> In einer weiteren Studie wurden Patient*innen mit elektiven chirurgischen Eingriffen mit Patient*innen verglichen, bei denen ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) implantiert wurde. Hier konnte gezeigt werden, dass auch bei elektiven Eingriffen das Risiko postoperativ ein ACLF zu entwickeln bei 25% liegt, während das Potential, ein ACLF durch eine TIPS-Implantation auszulösen, vernachlässigbar gering ist. Der operative Eingriff selber ist also als ein auslösendes Ereignis für ein ACLF zu sehen und stellt zusätzlich einen unabhängigen Prädiktor für die postoperative Sterblichkeit dar. Patient*innen mit einem CLIF-C AD-Score = 50 und erhöhtem c-reaktivem Protein zum Operationszeitpunkt wurden in dieser Kohorte als Hochrisikogruppe für die Entwicklung von ACLF identifiziert. Vor allem die renale Dysfunktion und Parameter der systemischen Inflammation scheinen Teil der treibenden Kraft des postoperativen ACLF zu sein. <br /> Des Weiteren wurde im Sinne des translationalen Forschungsansatzes ein Tiermodell etabliert, um die postoperative Dekompensation bzw. Entwicklung von ACLF auch im Tiermodell untersuchen zu können. Hierzu wurde eine standardisierte intestinale Manipulation (IM) in präklinischen Modellen der Zirrhose bzw. nicht-zirrhotischen portalen Hypertension durchgeführt. Die Haupterkenntnis dieses Versuchs war, dass in den Zirrhosemodellen postoperativ nach IM der Portaldruck signifikant erhöht ist im Vergleich zur der Kontrolloperation. Obgleich es Studien zu der prognostischen Rolle des präoperativen Portaldrucks gibt, existieren bislang keine Daten zum postoperativen Portaldruck. Diese Studie gibt erste Hinweise dafür, dass der operative Insult zu einer inflammatorischen Reaktion führt, die in einer Aggravierung der portalen Hypertension resultiert. Zudem konnte eine relevante Progression der Fibrose und klinische Merkmale einer dekompensierten Zirrhose nach IM gezeigt werden. Welche Mediatoren aus welchem Organsystem für die Inflammation/Fibroseprogression eine tragende Rolle spielen, ist weiter zu erforschen. Die Möglichkeiten, weitere Untersuchungen an dem Modell durchzuführen, sind weitreichend. <br /> Zuletzt wurde der Einfluss eines präoperativ implantierten TIPS zur Dekompression der portalen Hypertension auf das postoperative Outcome untersucht. Patient*innen mit einem präoperativen TIPS wiesen ein signifikant geringeres Risiko auf, innerhalb von 90 Tagen nach dem chirurgischen Eingriff ein ACLF zu entwickeln als Patienten ohne präoperativen TIPS, auch das Überleben war signifkant besser. Subkohortenanalysen suggerieren diesen vorteilhaften Effekt vor allem bei Patient*innen vor viszeralchirurgischen Eingriffen und mit einem CLIF-C AD-Score > 45 zum Operationszeitpunkt. Ausgewählte Patient*innen, die diese Kriterien erfüllen, könnten von einer präoperativen Senkung des Portaldrucks durch eine präemptive TIPS-Implantation profitieren. <br /> Zusammengefasst erweitern diese Arbeiten das Verständnis für die postoperative Entwicklung von ACLF bei Patient*innen mit Leberzirrhose. Sie geben dem Kliniker potentiell einfache Werkzeuge an die Hand, um Hochrisikopatient*innen vor operativen Eingriffen zu identfizieren und diese zielgerichteter zu behandeln. Zudem wurden translationale Forschungsansätze zur weiteren präklinischen Erforschung von postoperativem ACLF geschaffen. Der Ansatz einer präoperativen TIPS-Implantation könnte für ausgewählte Patient*innen eine bedeutsame Option zur Prognosebesserung darstellen, die weiter evaluiert werden sollte. Auch weitere klinische und laborchemische Biomarker und deren Assoziation zum perioperativem Outcome sollten untersucht werden. Vor dem Hintergrund der aktuell noch stark limitierten Behandlungoptionen des ACLF scheint dies für das Outcome dieser Patient*innen sehr bedeutsam.