Die Rolle intestinaler Operationen auf die portale Hämodynamik und die Fibroseentwicklung in der experimentellen Leberzirrhose

Abstract

Die Leberzirrhose ist eine Belastung der Gesundheitssysteme weltweit und macht einen erheblichen Anteil der weltweiten Sterblichkeit aus. Dabei ist der prognostische Verlauf grundlegend vom Auftreten einer akuten Dekompensation abhängig: Während sich eine kompensierte Leberzirrhose auch subklinisch präsentieren kann, geht die akute Dekompensation und insbesondere das sogenannte akut-auf-chronische Leberversagen mit einer schwerwiegenden klinischen Symptomatik einher, die häufig zur Hospitalisierung führt. Als Auslöser für eine akute Dekompensation bzw. eines akut-auf-chronischen Leberversagens wurde in der Vergangenheit auch ein vorangegangener operativer Insult identifiziert, wenngleich der zugrundeliegende Pathomechanismus noch weitestgehend unerforscht ist. <br /> Zur präklinischen Erforschung dieses Pathomechanismus wurde ein zweistufiges Tiermodell an der Ratte etabliert. Im ersten Schritt wurde eine Leberzirrhose durch bereits bekannte Zirrhosemodelle a) cholestatisch, durch eine Gallengangsligatur (BDL-Gruppe) und b) toxisch, mittels Tetrachlormethan-Inhalation (CCL4-Gruppe) induziert. Neben der partiellen Pfortaderligatur (PPVL-Gruppe), als Modell der nicht zirrhotischen portalen Hypertension, dienten unbehandelte Gruppen (Sham- und AIR-Gruppe) als weitere Kontrollgruppen. Im zweiten Schritt wurde ein extrahepatischer operativer Insult mittels intestinaler Manipulation durchgeführt. Als Kontrollgruppe zur intestinalen Manipulation erhielt eine Gruppe nur eine Medianlaparatomie (LAP-Gruppe) ohne weiteren operativen Insult. Am zweiten und am siebten postoperativen Tag wurden im Rahmen der Analysezeitpunkte Blut und Lebergewebsproben gewonnen. Zudem erfolgte eine kathetergesteuerte Messung des Portaldrucks. <br /> Bei der cholestatischen BDL-Gruppe zeigte sich zwei und sieben Tage nach intestinaler Manipulation eine signifikante Erhöhung des Portaldrucks im Vergleich zur Kontrollgruppe (LAP-Gruppe). Am zweiten postoperativen Tag konnte ein signifikanter Anstieg der Transaminasen und Ammoniak gemessen werden. Weiterhin konnte ein postoperativer Fibroseprogress und der Anstieg der hepatischen Inflammationsexpression am siebten postoperativen Tag nach intestinaler Manipulation nachgewiesen werden. Bei der toxischen CCL4-Gruppe konnte ebenfalls ein erhöhter Portaldruck zu beiden Analysezeitpunkten dargestellt werden. Ein Fibroseprogress zeigte sich sieben Tage nach intestinaler Manipulation nicht, jedoch konnte ein Anstieg der Transaminasen sowie eine erhöhte Expression von alpha-SMA und Interleukin-6 gezeigt werden. Bei der partiellen Pfortaderligatur (PPVL-Gruppe) als nicht-zirrhotischer Kontrollgruppe zeigte sich erwartungsgemäß ein insgesamt erhöhter Portaldruck. Unterschiede zwischen intestinaler Manipulation und Kontrollgruppe (LAP-Gruppe) im Hinblick auf Portaldruck, Inflammation und hepatischer Fibrose zeigten sich nicht. Auch die weiteren Kontrollgruppen (Sham- und AIR-Gruppe) zeigten einen unauffälligen Verlauf nach nach intestinaler Manipulation. <br /> Auf Grundlage unserer Daten scheint das cholestatische Zirrhosemodell mittels Gallengangsligatur (BDL-Gruppe) in Kombination mit der intestinalen Manipulation ein gutes präklinisches Modell zu sein den klinischen postoperativen Zustand von Patienten mit Leberzirrhose zu beschreiben. Insgesamt war die Etablierung eines präklinischen Modells zur Erforschung der postoperativen Dekompensation bei Leberzirrhose erfolgreich. Insbesondere der Anstieg des Portaldrucks ermöglicht die Erforschung von therapeutischen Angriffspunkten zur Portaldrucksenkung anhand dieses Modells.