Molekulare und morphologische Charakterisierung eines Mausmodells für eine primäre Dystroglykanopathie

Abstract

Dystroglycan ist ein Glykoprotein, das vom DAG1-Gen kodiert werden. Dystroglycan ist ein Rezeptor für die extrazelluläre Matrix, der aus einer α- und einer β-Dystroglycan-Untereinheit besteht. Eine homozygote Mutation (c.2006G>T) in DAG1 resultiert in einem Aminosäureaustausch (p.Cys669Phe) in der Ektodomäne von β-Dystroglycan. Beim Menschen führt diese Mutation zu einer Muskel-Augen-Hirn Krankheit mit multizystischer Leukodystrophie. Das Ziel dieser Studie war es, die Pathomechanismen dieser Muskel-Augen-Hirn Krankheit in einem Mausmodell zu untersuchen, und in Zusammenhang mit Ergebnissen, die auf zellulärer Ebene gefunden wurden, zu bringen. Zu diesem Zweck wurde ein Mausmodell generiert und charakterisiert, das die C667F-Mutation in Dystroglycan trägt (entspricht der C669F-Mutation beim Menschen). Unsere Analyse zeigt, dass die Dag1C667F/C667F-Mäuse eine starke embryonale Wachstumsstörung und Letalität aufweisen. Nur etwa ein Drittel der homozygoten Mäuse wird geboren. Diese Mäuse entwickeln sich danach weitgehend normal und erreichen das hohe Erwachsenenalter. Allerdings zeigen sie hochspezifische Defizite in der gliavaskulären Einheit des Gehirns und der Retina, was zur Destabilisierung der Blut-Hirn- und Blut-Retina-Schranke führt. Hinzu kommt eine spät einsetzende, milde histopathologische und funktionelle Störung der Skelettmuskulatur. Zusammenfassend zeigen die Dag1C667F/C667F-Mäuse zwar nicht den kompletten Muskel-Augen-Hirn-Krankheit-Phänotyp, stellen aber aufgrund der unvollständigen Penetranz des Entwicklungsphänotyps ein nützliches Mausmodell dar, um die molekularen Auswirkungen von β-Dystroglycan-Funktionsveränderungen sowohl während der Embryogenese als auch im Muskel, Gehirn und Auge erwachsener Tiere zu untersuchen. Darüber hinaus können mit diesem Mausmodell grundlegende Einblicke in die Pathomechanismen primärer Dystroglykanopathien gewonnen werden.