Therapeutisch relevante ¹⁴NO- und ¹⁵NO-Donoren mit Sydnonimin und <i>S</i>-Nitrosothiol-Struktur

Abstract

Die Arbeit beschäftigte sich einerseits mit der Synthese und den ersten Anwendungsmöglichkeiten von ¹⁵<i>N</i>-markierten NO-Donoren, andererseits eingehender mit NO-Donoren vom Nitrosothiol-Typ. Einfache Nitrosothiole, aber auch Nitrosothiol-Hybridmoleküle wurden synthetisiert. Die wesentlichen Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen. <br /> Molsidomin wurde in den letzten 12 Jahren als NO-lieferndes Prodrug eingeschätzt, neuere Arbeiten postulieren auch die zusätzliche Bildung von Peroxynitrit: In Diskussion mit Medizinern wurde die Frage aufgeworfen, ob Teile des aus Molsidomin <i>in vivo</i> gebildeten NO in der Ausatemluft nachzuweisen sind. Eine Chance dazu sollte in der Anwendung eines isotopomerenselektiven ¹⁵NO-Nachweises durch Laser-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (LMRS) (gemeinsame Geräte- entwicklung mit der Gruppe Urban, Angewandte Physik, Bonn) und der Einnahme von ¹⁵<i>N</i>-dotierten Molsidomins bestehen. Diese Verbindung wurde synthetisiert, einer Qualitätskontrolle unterworfen und im Selbstversuch eingenommen. Signifikante Mengen an ¹⁵NO in der ausgeatmeten Luft konnten nicht nachgewiesen werden. <br /> Als "tool" für zukünftige NO-Transfer Untersuchungen mittels LMRS wurde in Analogie zu ¹⁴<i>N</i>-<i>S</i>-Nitroso-<i>N</i>-acetyl-penicillamin (¹⁴<i>N</i>-SNAP) erstmals ¹⁵<i>N</i>-SNAP hergestellt und charakterisiert. <br /> In Nachbarstellung zur SH-Gruppe alkylierte Thiole bilden nach heutigen Erkenntnissen grüne stabile Nitrosothiole mit anti-Konfiguration, ein Wegfall der sterischen Stabilisierung ergibt syn-Verbindungen. Die Nitrosierung von Thiolen mit NaNO₂ ist weiterhin - abhängig vom eingesetzten Thiol - temperatur- und lichtempfindlich. Auch können geringste Spuren von Kupferionen eine Zersetzung der <i>S</i>-Nitrosoverbindungen katalysieren. Zur weiteren Abklärung wurden strukturell unter-schiedliche Thiole mit NaNO₂ nitrosiert. In allen Fällen zeigte eine Rot- bzw. Grün-färbung eine <i>S</i>-Nitrosierung an, eine Isolierung eines stabilen Nitrosothiols gelang jedoch nur in einem Fall.<span style="mso-spacerun: yes"> </span>Meist erfolgte interne Redoxreaktion zu Disulfid und NO. <br /> Im weiteren Verlauf wurde an der Synthese neuartiger Nitrosothiol-Hybridmoleküle gearbeitet: Ein Naproxen-Nitrosothiol-Hybrid und ein Ibuprofen-Nitrosothiol-Hybrid als potentiell gastroprotektive NSAIDs sowie ein Ciprofloxacin-Nitrosothiol-Hybrid als Antiinfektivum mit zwei Wirkprinzipen.