Untersuchungen zum Einfluss von experimentellem Diabetes auf die vaskuläre Reaktivität

Abstract

Es ist bekannt, dass bei einer diabetischen Vaskulopathie schon in frühen Stadien der Diabetes-Erkrankung Veränderungen der Gefäßreaktivität auftreten, die durch eine endotheliale Dysfunktion charakterisiert sind. Die genauen Ursachen und der Pathomechanismus sind Gegenstand der Untersuchung. Das Ziel dieser Dissertationsarbeit war es, den Einfluss von experimentellem STZ-Diabetes im Tiermodell auf die vaskuläre Reaktivität insbesondere im Hinblick auf pathologische Veränderungen der endothelabhängigen NO/cGMP-Signalkaskade zu untersuchen. <br /> Die Ergebnisse der funktionellen Charakterisierung der vasokontraktilen und vasorelaxierenden Funktion im Diabetes zeigten deutliche Unterschiede in der vasokontraktilen Potenz im Vergleich zu Kontrolltieren, während die funktionelle Physiologie der Vasorelaxation bei STZ-diabetischen Mäusen erhalten blieb. Die Induktion des Diabetes führte bei Mäusen unabhängig vom auslösenden vasoaktiven Agens zu einer vasokontraktilen Hyperreaktivität. Die Ursachen für diese verstärkte Vasokontraktion sind komplexer Natur. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine gesteigerte Aktivierung des RhoA/Rho-Kinase-Signalweges in Aortengewebe nachgewiesen. Außerdem konnte durch eine morphologische Analyse der Aorten eine Media-Hypertrophie bei diabetischen Mäusen beobachtet werden. Beide Befunde sind möglicherweise ursächlich für die im Diabetes beobachtete vasokontraktile Hyperreaktivität. Eine endotheliale Dysfunktion im Sinne einer eingeschränkten NOvermittelten endothelabhängigen Vasorelaxation, die ausschließlich durch die hyperglykämische Stoffwechsellage verursacht war, konnte in keinem der untersuchten STZ-diabetischen Tiermodelle nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis ist ein Hinweis darauf, dass die Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion im Diabetes ein multifaktorielles Geschehen darstellt und neben der Hyperglykämie zusätzlich andere Faktoren beteiligt sein müssen. <br /> Eine durch die diabetische Stoffwechsellage ausgelöste Beeinträchtigung des NO/cGMP-Signalweges wurde in diabetischen STZ-Ratten erst nach Hemmung des Enzyms Superoxiddismutase durch eine eingeschränkte Vasorelaxation nachgewiesen. Dies kann als Hinweis für das Auftreten von oxidativem Stress in Form von Sauerstoffradikalen im Diabetes gedeutet werden, da nach der Inhibition des antioxidativ wirksamen Enzyms Superoxiddismutase eine durch reaktive Sauerstoffverbindungen bedingte Inaktivierung des NO-Radikals demaskiert wurde. <br /> Im Nierengewebe von STZ-diabetischen Ratten konnte durch den immunhistochemischen Nachweiß von Nitrotyrosin ebenfalls das Auftreten von oxidativem Stress in Form reaktiver Sauerstoffverbindungen gezeigt werden. Diese Beobachtung stand im Zusammenhang mit einer erhöhten Expression der katalytischen Untereinheit der NAD(P)H-Oxidase (NOX-1). Als eine mögliche Quelle von Diabetesassoziiertem, oxidativem Stress in der Niere wurde daher die erhöhte Expression der katalytischen Untereinheit der vaskulären der NAD(P)H-Oxidase angenommen. <br /> Diabetes-bedingte Modulationen der NO/cGMP-Signalkaskade zeigten sich im STZRattenmodell in makro- (Aorta) und in mikrovaskulären Geweben (Herz und Niere) auf Proteinebene. In allen untersuchten Geweben ließ sich eine erhöhte Expression der eNOS und der Effektorproteine VASP und p-VASP nachweisen. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass im Krankheitsverlauf des Diabetes einzelne Proteine der NO/cGMP-Signalkaskade hochreguliert werden, um pathologische Veränderungen als Folge von Diabetes-bedingtem, oxidativem Stress auszugleichen, damit physiologische Funktionen erhalten bleiben.