Beiträge zur Synthese neuer Thioisomünchnone auf Pyrimidinnucleosid-Basis

Abstract

Die Reaktion mit α-Bromessigsäure erfolgt in zwei Schritten. Wird jedoch α-Bromessigsäurechlorid eingesetzt, verläuft die Synthese in einem Schritt mit höherer Regioselektivität. Die unterschiedlichen Reaktivitäten der beiden 1,2-Dielektrophile kann durch den positiveren Charakter des α-Kohlenstoffatoms in dem Säurechlorid zurückgeführt werden. Aber auch eine gleichzeitige Beteiligung beider Reaktonszentren (Halogen am α-C und Säurehalogenid) dieser Verbindung ist für die Reaktivität entscheidend. <br /> Die so entstandenen Thioisomünchnone sind jedoch instabil und können nicht isoliert werden. Durch Substitution des mesoionischen Heterocyclus durch Arylreste kann dieser stabilisiert werden. Die Einführung jener Substiuenten gelingt durch Einsatz von α-Bromphenylessigsäurechlorid bzw. von <i>para</i>-substituierten α-Bromessigsäurechlorid. <br /> Auch hier gibt es Abstufungen in der Reaktivität. So sind Substituenten am Phenylring die als Elektronenakzeptor wirken reaktiver als solche mit Elektronen-Donor-Wirkung. Wegen des bereits erwähnten Elektronensextett des mesoionischen Ringes bilden Thioisomünchnone reaktive 1,3-Dipole, was sie für die präparative Chemie interessant macht. Durch 1,3-dipolare Cycloaddition und anschließender Schwefel- bzw. Isocyanat-Extrusion können eine Fülle neuer kondensierter Heterocyclen gewonnen werden. Eine Reihe mesoionischer Verbindungen sind bereits für ihre pharmazeutische Wirkung bekannt. Die Kondensation des Thioisomünchnons an die Pyrimidinnucleoside Uridin, Desoxyuridin und Thymidin gibt Hoffnung auf neue biologisch aktive Verbindungen. Abgewandelte Nucleoside werden bereits seit Jahren erfolgreich als Zytostatika eingesetzt.<br /> Zur Synthese der Thioisomünchnone auf Pyrimidinnucleosid-Basis wird die Ribose- bzw. Desoxyriboseeinheit der Nucleoside mit geeigneten Schutzgruppen versehen. Thionierung der Carbonylgruppe in 4-Position des Uracil-Ringes ergibt ein Thioharnstoffderivat, daß als Ausgangssubstanz der Cyclisierung dient. Der Ringschluß zum mesoionischen Herterocyclus erfolgt mit α-Bromphenylessigsäurechloridderivaten. Bis jetzt ist es noch nicht gelingen die Schutzgruppen erfolgreich zu entfernen, da bei den jeweiligen Versuche der mesoionische Ring zerstört wurde.