Die Bedeutung der Plasmaproteinbindung für die Pharmakodynamik von Antibiotika

Abstract

Bis Mitte des 20. Jahrhunderts waren Infektionskrankheiten noch die Haupttodesursache in der Bevölkerung. Mit Entwicklung der Antibiotika begann ein unvergleichbarer Siegeszug in der Geschichte der Medizin. In der Vergangenheit erfolgte bei der Therapie von Infektionskrankheiten die Dosierung des Antibiotikums empirisch. Heute hingegen wird die Dosierung aufgrund der pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften des Antibiotikums bestimmt. Diesbezüglich sind jedoch noch viele Fragen ungeklärt, so dass es häufig zu fehlerhaften Dosierungen kommt. Mögliche Folgen sind eine Verlängerung der Therapiedauer und Therapieversagen, damit verbunden ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen sowie Resistenzentwicklungen. Diese negativen Auswirkungen einer Antibiotikatherapie können durch gezielteren Einsatz von Antibiotika verringert werden. Voraussetzung hierfür ist eine bessere Kenntnis der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften des jeweiligen Antibiotikums. Maßgeblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines Antibiotikums hat dessen Bindung an Plasmaproteine, durch die sich die Pharmakologie gravierend verändern kann. Bei diesem seit Einführung der Antibiotika in den 40er Jahren des 20. Jahrhunderts viel diskutiertem Thema ist die klinische Signifikanz allerdings bislang nicht abschließend und einvernehmend geklärt. Heute wird überwiegend davon ausgegangen, dass nur der ungebundene, frei vorliegende Teil des Antibiotikums für die Wirkung verantwortlich sei. Eine hohe Proteinbindung führe infolgedessen zu einer verminderten antibakteriellen Aktivität. Nach Wise und Kunin beeinflusst die Proteinbindung die Wirkung eines Antibiotikums erst dann, wenn die prozentuale Bindung an Proteine 80% überschreitet (Kunin et al., 1973, Wise, 1985), nach Rolinson ist die Proteinbindung nur unterhalb einer Antibiotikumkonzentration von 100 µg/mL von Bedeutung (Rolinson, 1980). Diese diskutierten Punkte sind durch experimentelle Daten allerdings nur unzureichend belegt und basieren teilweise sogar nur auf theoretischen Überlegungen der Wissenschaftler. <br /> Ziel dieser Arbeit ist es, mit Hilfe von <i>in-vitro</i> Studien einen experimentell gestützten, quantitativen Zusammenhang zwischen Proteinbindung und antibakterieller Wirkung von Antibiotika herzustellen. Dies soll am Beispiel von verschiedenen <b>β-Laktam</b> und Chinolon- Antibiotika mit Plasmaproteinbindungen im Bindungsbereich zwischen 2 und 94% gegenüber drei Bakterienstämmen unterschiedlicher Spezies geschehen. <br /> Mit Hilfe dieser Untersuchungen kann zu einer besseren Kenntnis über den Einfluss der Proteinbindung auf die Pharmakodynamik eines Antibiotikums verholfen werden. Dies ist von großer Bedeutung zur Optimierung von Dosierungen in der Antibiotikatherapie, da durch einen rationalen Einsatz von Antibiotika sowohl etwaige Kosten der aufgrund fehlerhafter Dosierung durchzuführenden Folgebehandlungen verringert werden, als auch der zunehmenden Resistenzentwicklung entgegen gewirkt werden kann.