Antibiotika-Multiresistenz bei <i>Pseudomonas aeruginosa</i>

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden auf molekularer Ebene die Resistenzmechanismen multiresistenter Stämme von <i>P. aeruginosa</i>, einem der häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen, in deutschen Krankenhäusern untersucht. Zwölf multiresistente Klone stammten von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) und zehn von Patienten ohne diese Erbkrankheit. Eine klonale Ausbreitung multiresistenter Stämme wurde nicht nachgewiesen. <br /> Elf der Klone von CF-Patienten wiesen einen Mutatorphänotyp auf. Diese hohe Korrelation des Mutatorphänotyps mit der Ausprägung von Multiresistenz belegt dessen elementare Bedeutung für die autarke Evolution während einer chronischen Infektion der Lunge durch <i>P. aeruginosa</i>. Zum ersten Mal konnte ein Mutatorstamm molekular charakterisiert werden, der nicht im Kontext mit einer chronischen Infektion der Lunge stand. <br /> Bei der Evaluierung der Mechanismen, die der Multiresistenz zugrunde lagen, wurden deutliche Unterschiede zwischen den Stammkollektiven von CF- und nicht-CF-Patienten festgestellt. Ausschließlich bei <i>P.-aeruginosa</i>-Klonen von nicht-CF-Patienten trugen zahlreiche erworbene in erster Linie Aminoglykosid-Resistenz vermittelnde Resistenzgene zur Multiresistenz bei. Diese wurden auf Klasse-1-Integrons kodiert. Auch Mehrfachmodifikationen in den Zielstrukturen der Chinolone, welche hohe Resistenz-Niveaus gegenüber dieser Antibiotika-Gruppe vermitteln, wurden ausschließlich bei <i>P.-aeruginosa</i>-Klonen von nicht-CF-Patienten detektiert. <br /> Analysen der Phäno- und Genotypen aller multiresistenten Klone zeigten, dass die Überproduktion unterschiedlicher Effluxsysteme einen erheblichen und teilweise bislang unterschätzten Anteil an der Modulation des Gesamtphänotyps der Multiresistenz bei <i>P. aeruginosa</i> hat. Im Einklang mit anderen Studien wurde belegt, dass noch weitere unbekannte mutationsbedingte Mechanismen der Resistenz insbesondere im Zusammenhang mit der Regulation von Effluxsystemen bei <i>P. aeruginosa</i> einer Aufklärung harren. <br /> Der Erstnachweis einer VIM-Metallo-β-Laktamase in Deutschland ist ein weiteres Indiz der zunehmenden globalen Ausbreitung dieser, die Therapie-Optionen stark einschränkenden, Enzyme und untermauert zugleich die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Surveillance der in Krankenhäusern auftretenden Multiresistenz bei <i>P. aeruginosa</i> auf molekularer Ebene.<br /><i>In-vitro</i>-Simulationen therapeutischer pharmakokinetischer Profile gaben erste Hinweise darauf, dass durch den rationalen Einsatz von Substanzen und Dosierungen mit kurzen Mutanten-Selektionsfenstern die Entstehung von Multiresistenz unter der Therapie auch bei Mutatorstämmen eingedämmt werden könnte.