Rolle und Mechanismen einer von sinusoidalen Leberendothelzellen (LSEC) vermittelten oralen und tumorantigen- spezifischen CD8+ T- Zell Toleranz

Abstract

Die sinusoidalen Endothelzellen der Leber unterscheiden sich grundsätzlich von Endothelzellen anderer Gewebe. Sie exprimieren alle immunologisch wichtigen Moleküle, um mit passierenden T- Lymphozyten zu interagieren. Sie nehmen äußerst effektiv Antigene auf und sind in der Lage, sie auf MHC Klasse I Molekülen zu kreuzpräsentieren. LSEC in der Leber, welche über die Blutversorgung eng mit dem Gastrointestinaltrakt assoziiert ist, nahmen orale Antigene auf und präsentierten sie auf MHC Klasse I Molekülen naiven CD8+ T- Zellen in vitro. Der Transfer von LSEC, welche mit oralen Antigenen beladen waren, zeigte eine antigen- spezifische Tolerisierung naiver CD8+ T- Zellen auch in vivo. Die orale Gabe eines Antigens während einer laufenden Immunantwort (Infektion) zeigte, dass auch hier eine Toleranz induziert werden konnte, die auf der Depletion antigenspezifischer CD8+ T- Zellen beruhte. Dafür verantwortlich waren regulatorische CD4+ TZellen, welche zusammen mit antigenpräsentierenden DC oder LSEC systemische Toleranz induzierten.<br /> Der zuvor für die Induktion einer oralen Toleranz beschriebene Mechanismus in der Leber ermöglichte Tumoren, dem Immunsystem zu entgehen. Es konnte gezeigt werden, dass nach einer initialen Antitumorantwort LSEC apoptotisches Zellmaterial aufnahmen und naive CD8+ T- Zellen durch Kreuzpräsentation Tumor- assoziierter Antigene in vitro und in vivo tolerisierten. Die tolerogene Präsentation eines Tumorantigens durch LSEC könnte einen neuen immune escape Mechanismus metastasierender Tumore darstellen. Die nähere Untersuchung der zellulären Mechanismen einer Toleranzinduktion durch LSEC wies auf einen charakteristischen Verlauf hin. CD8+ T- Zellen wurden zunächst zu Proliferation angeregt und exprimierten verschiedene Aktivierungsmarker (CD69, CD44) in vergleichbarer Weise wie T- Zellen, die von DC aktiviert wurden. IL-2 konnte als ein wichtiger regulativer Faktor zu Beginn der Kultur beschrieben werden. Die Zugabe von exogenem IL-2 oder die Anwesenheit IL-2 produzierender CD4+ T- Zellen konnten eine Toleranzinduktion durch LSEC verhindern. Diese basierte auf einer definierten Interaktionszeit und war nicht ausschließlich auf eine unzureichende Kostimulation zurückzuführen.