Die Rolle von Monozyten-Chemoattraktor-Protein-1 im Remodeling des reperfundierten Myokardinfarktes bei Mäusen

Abstract

Die Reperfusion eines Myokardinfarktes führt zu einer Entzündungsreaktion, die eine entscheidende Rolle im Remodeling und in der nachfolgenden Entwicklung der linksventrikulären Dysfunktion spielt. Die Ausdehnung der Entzündungsreaktion wird neben der Produktion von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auch durch die Induktion von Chemokinen reguliert. Verschiedene Zellen des Immunsystems werden durch Chemokine beeinflusst, darunter ist das CC-Chemokin MCP-1, ein potenter chemotaktischer Faktor für Monozyten und Makrophagen.<br /> In der vorliegenden Studie wurde die Rolle von MCP-1 im Remodeling nach Reperfusion eines Myokardinfarktes untersucht. Die Myokardischämie und –reperfusion wurde experimentell in einem „closed chest“ Modell an Wildtyp- undMCP-1^-/- Mäusen vorgenommen. Die durch Reperfusion induzierte Infiltration von neutrophilen Granulozyten war vergleichbar zwischen den beiden Mäusestämmen. Nach 24 Stunden zeigten die MCP-1-defizienten Mäuse dagegen eine geringere Induktion von proinflammatorischen Zytokinen und eine verzögerte Einwanderung von Makrophagen in das ischämische Myokard. Die Phagozytose der geschädigten Kardiomyozyten und die Differenzierung der Myofibroblasten waren dadurch bei MCP-1-defizienten Tieren signifikant verzögert und im Gegensatz zu den Wildtypmäusen war das Granulationsgewebe nach drei Tagen Reperfusion noch nicht vollständig ausgebildet. Die Induktion von antiinflammatorischem IL-10 und den für Fibrose verantwortlichen TGF-β-Isoformen war gleichzeitig reduziert und erreichte das Maximum erst nach sieben Tagen Reperfusion. Die spätere Induktion von Osteopontin, einem Marker der reifen Makrophagen, unterstreicht die verzögerte Narbenbildung bei MCP-1^-/- Mäusen. Trotz dieser Effekte zeigten sich keine Unterschiede in der Neoangiogenese oder Infarktausdehnung, während funktionell lediglich eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation bei den MCP-1-defizienten Mäusen beobachtet wurde. <br /> Zusammenfassend hat MCP-1 wichtige Effekte auf die Produktion von Zytokinen, Infiltration und auf die Funktion der Makrophagen sowie auf die Differenzierung von Myofibroblasten im reperfundierten Myokardinfarkt. Die MCP-1-Defizienz führte über eine verlängerte Entzündungsreaktion mit späterer Phagozytose der geschädigten Kardiomyozyten zur verzögerten Ausbildung von Granulationsgewebe und damit länger andauernden linksventrikulären Remodeling.