Zum Einfluss der Interaktion von HLA-E und NKG2A auf Phänotyp und Funktion CD8 positiver T-Lymphozyten bei chronischer Hepatitis C

Abstract

In Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitig erhöhte Expression von HLA-E und NKG2A zu einer Hemmung der zytotoxischen Aktivität von NK-Zellen führte. Unklar blieb jedoch, auf welchem Wege und in wie starkem Maße sich diese Veränderung auf die CD8 positiven T-Lymphozyten auswirken kann.<br /> Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit zeigte sich zusammenfassend zunächst, dass es im Rahmen einer chronischen HCV-Infektion zu einer Erhöhung der Oberflächenexpression von NKG2A auf CD8 positiven T-Lymphozyten kommt. Darüber hinaus zeigte sich, dass diese Zellen besonders leicht hemmbar waren, zum einen über die Ko-Stimulation von NKG2A und des TCR, die zu einer Hemmung der TCR-vermittelten zytolytischen Funktion von T-Lymphozyten führte. Dieser Effekt war in Übereinstimmung mit der erhöhten NKG2A-Expresssion auf CD8+ T-Zellen bei der chronischen Hepatitis C bei CD8+ T-Zellen von HCV-infizierten Patienten besonders ausgeprägt nachweisbar. Zum anderen zeigte sich, dass die zytolytische Aktivität dieser Zellen auch durch die Stabilisierung von HLA-E durch HCV Coreaa35-44 gehemmt werden konnte. Dieser Effekt war bei Zellen von chronisch mit HCV infizierten Patienten deutlicher ausgeprägt.<br /> Weiterhin konnte gezeigt werden, dass es im Rahmen der HCV-Infektion durch die Interaktion von HLA-E mit NKG2A zu keiner klaren Änderung in der Produktion des TH1 Zytokins TNF-α kam. Es zeigte sich zwar die Tendenz zu einer erniedrigten Produktion, diese war jedoch nicht signifikant. Außerdem schien es im Rahmen der Infektion ebenfalls zu einer, wenn auch nicht signifikanten, erhöhten Produktion des TH2-Zytokins IL-6 durch die NK-Zellen zu kommen, was eine Verschiebung der Immunantwort in Richtung einer TH2-dominanten und somit immunsuppressiven Zytokinbildung bedeuten würde. In Bezug auf das TH2-Zytokin IL-10 dagegen zeigte sich eine signifikant erhöhte Produktion im Rahmen der HCV-Infektion, und zwar sowohl im Vergleich zwischen gesunden Probanden und therapie-naiven Patienten, als auch im Vergleich zwischen gesunden Probanden und Patienten unter Kombinationstherapie.<br /> Die veränderte Zytokinsekretion scheint außerdem zumindest in der Tendenz einen Einfluss auf die CD107a Oberflächenexpression der CD8 positiven T-Lymphozyten (und hier insbesondere auf die Subpopulation mit hoher CD8 Oberflächenexpression) zu haben, was im Rahmen der vorliegenden Arbeit darauf hinweist, dass die Zytotoxizität der CD8 positiven T-Zellen infolge der veränderten Zytokinsekretion abnehmen könnte.<br /> Außerdem wurde die Bedeutung der veränderten Zytokinsekretion für die Funktion der CD8 positiven T-Lymphozyten untersucht. In diesem Rahmen zeigte sich, dass es durch die veränderte NK-Zell Zytokinbildung zu keiner Änderung der CCR5-, CCR7- und CD69-Expression auf den CD8-Zellen kam. Es konnte aber gezeigt werden, dass es zu einer verminderten CD80-Oberflächenexpression kam, die konsistent war, aber nur im Vergleich der therapie-naiven Patienten und der gesunden Probanden nach Inkubation mit P18 zu einem signifikanten Ergebnis führte. Es erscheint also plausibel, dass die veränderte Zytokinsekretion diese Veränderungen für CD80 auf der Oberfläche der CD8 positiven Lymphozyten hervorrief, während die in der Literatur beschriebene Änderung der CCR5-Oberflächenexpression (Shields et al., 1999; Lechner et al., 2000a und b; Gruener et al., 2001; Lichterfeld et al., 2002) auf andere Zellinteraktionen zurückzuführen sein müsste.<br /> Die Stabilisierung von HLA-E, dessen Interaktion mit NKG2A und die über eine veränderte NK-Zell-Zytokinbildung übertragenen Wirkungen auf die CD8 positiven T-Zellen scheinen also Möglichkeiten des Hepatitis C Virus zu sein, der Immunantwort zu entgehen und so zu einer Chronifizierung der Infektion beizutragen.