Die kardiale und hämodynamische Wirkung von zwei aktiven Domänen des „Parathyroid Hormone-related“ Peptids

Abstract

Parathyroid „Hormone-related" Peptide (PTHrP) ist ein Peptidhormon, welches zuerst im Rahmen maligner Tumorhyperkalziämien beschrieben wurde. PTHrP wird in vivo in 3 Teilpeptide zerlegt, eine N-terminale und eine C-terminale Region sowie eine Midregion. Die N-terminale Region ist aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit Parathormon in der Lage an einen gemeinsamen Rezeptor, den PTH/PTHrP-Rezeptor Typ I (PTH1-Rezeptor) zu binden und diesen zu aktivieren. Zusätzlich zeigen auch kürzere Teilstücke des PTHrP biologische Aktivitäten. Diese werden als aktive Domänen bezeichnet. Die kardialen Wirkungen der aktiven Domänen PTHrP (7-34) und PTHrP (107-111) wurden bisher nur unter in vitro Versuchsbedingungen untersucht. So ist für die aktive Domäne PTHrP (107-111) bekannt, dass sie bei isolierten Kardiomyozyten zu einer Hypertrophieinduktion durch die Aktivierung der Proteinkinase C führt. Die aktive Domäne PTHrP(7-34) ist ein potenter und selektiver PTH1-Rezeptor Antagonist und blockiert die negativen kardialen Wirkungen von Parathormon und des N-terminalen Teilpeptides PTHrP (1-34). PTHrP (7-34) aktiviert zusätzlich die Proteinkinase A und führt dadurch zu einer Verbesserung der Kontraktilität von Kardiomyozyten. Ziel der vorliegenden Studie war die Wirkung dieser beiden aktiven Domänen bei gesunden Herzen in vivo zu beschreiben.<br /> Für diese Studie wurden insgesamt 28 männliche Mäuse des Stammes C57BL/6 verwendet. Der Versuchsaufbau bestand aus insgesamt 4 Gruppen (PTHrP (7-34), PTHrP (107-111), Placebo und Sham). Den Tieren wurde im Alter von 6 - 8 Wochen eine osmotische Minipumpe implantiert, die entweder mit der synthetisch hergestellten aktiven Domäne PTHrP (7-34) oder PTHrP (107-111) befüllt waren. In einer Placebo-Gruppe wurde NaCl verwendet. Bei einer Sham-Gruppe erfolgte lediglich eine Scheinoperation ohne die Implantation einer Minipumpe. Über die osmotischen Minipumpen konnte eine kontinuierliche Abgabe der Agenzien über einen Zeitraum von 14 Tagen gewährleistet werden. Nach dieser Zeit wurden die hämodynamischen Parameter mittels eines Herzkatheters gemessen und die Hypertrophieparameter (Herz-, Lungen- und Körpergewicht) bestimmt. Weiterhin erfolgten die Messung der Tibialänge und die Berechnung des Quotienten aus Herzgewicht zu Tibialänge und des Quotienten aus Körpergewicht zu Tibialänge.<br /> Die Implantation der osmotischen Minipumpen hatte keinen Einfluss auf die körperliche Entwicklung der Versuchstiere und stellt ein sicheres und operativ relativ leicht durchzuführendes Verfahren zur kontinuierlichen Abgabe von Agenzien dar. Allerdings führte allein die Implantation der Pumpe zu einer signifikanten Erhöhung des intrakardialen diastolischen Blutdrucks (DAP) in der Placebo-Gruppe. Dies kann als eine hämodynamische Belastung der Tiere interpretiert werden. Auch der intrakardiale DAP der Gruppe PTHrP (7-34) war gegenüber der Sham-Gruppe signifikant erhöht. Dagegen bewirkte PTHrP (107-111) im Vergleich zur Placebo-Gruppe und dem PTH1-Rezeptor Antagonisten (PTHrP 7-34) eine signifikante Erniedrigung des intrakardialen DAP. Das bedeutet, dass für PTHrP (107-111) und die Sham-Gruppe eine annähernd gleiche hämodynamische Belastung besteht, obwohl in der Gruppe PTHrP (107-111) eine kardiale Mehrbelastung durch die Minipumpenimplantation vorliegt.<br /> Weiterhin kann die hämodynamische Belastung des Organismus durch die Implantation einer osmotischen Minipumpe elektrophysiologisch belegt werden. In der Placebo-Gruppe kann eine signifikante Verlängerung der Dauer der p-Welle (p < 0,05) im Vergleich zu den beiden untersuchten aktiven Domänen beobachtet werden. Somit verhindert der PTH1-Rezeptor Antagonist (PTHrP 7-34) und PTHrP (107-111) die Gefahr von Extrasystolen, die durch die Verlängerung der p-Welle gegeben ist. Bei der Bestimmung der morphologischen Hypertrophieparameter (Herzgewicht, Lungengewicht, die Quotienten aus Herzgewicht/Körpergewicht und Herzgewicht/Tibialänge) lässt sich keine signifikante Auffälligkeit (p > 0,05) nachweisen. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass PTHrP (107-111) in vivo keinen hypertrophen Effekt auf die Kardiomyozyten auslöst und auch nicht zu den hämodynamischen Zeichen einer Herzinsuffizienz führt. Im Gegenteil, PTHrP (107-111) verbessert die kardiale Leistungsfähigkeit.<br /> Insgesamt konnte diese Untersuchung eine Verbesserung der Herzleistung durch PTHrP (107-111) und eine elektrophysiologische Stabilisierung im Rahmen einer hämodynamischen Be-lastung in vivo feststellen. Der PTH1-Rezeptor Antagonist PTHrP (7-34) führt im Vergleich zu PTHrP (107-111) nicht zu einer positiv inotropen Wirkung bei gesunden Herzen, verringert aber die Gefahr von Extrasystolen durch eine Stabilisierung die Dauer der p-Welle in hämo-dynamischen Steßsituationen.