Kinetische und Pharmakologische Charakterisierung der molekularen Effekte von Halothan auf Humane 5-HT_3A-Rezeptoren

Abstract

Bisherige elektrophysiologische Untersuchungen an humanen 5-HT₃-Rezeptoren haben bestätigt, dass eine Korrelation zwischen antiemetischer Potenz und der Hemmung des 5-HT-Rezeptors bei klinischen Konzentrationen besteht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die kinetische und pharmakologische Charakterisierung der molekularen Effekte von Halothan auf humane 5-HT_3A - Rezeptoren, exprimiert in HEK-293 Zellen. Der 5-HT_3A-Rezeptor steht klinisch mit Zytostatikainduziertem und postoperativem Erbrechen sowie mit Schmerz in Verbindung. Das Verständnis für die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen von Emesis und Übelkeit ist ein wichtiger Baustein des Wissens über Anästhetika und deren Effekte. Die elektrophysiologischen Eigenschaften der in diesem Modell (HEK-Zellen 293) erhaltenen 5-HT_3A-Ionenkanäle und die Wirkungen von Halothan auf die Kanäle wurden mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik im „Outside-out“ Modus untersucht. Für das Studium der Anästhetika-Mechanismen an humanen 5- HT₃-Rezeptoren ist die hier verwendete elektrophysiologische Methode in Kombination mit einem schnellen Lösungsaustauschsystem wichtig, denn direkte funktionelle Messungen an intakten 5-HT₃-Rezeptoren <em>in-vivo</em> sind nicht durchführbar.<br /> Durch unsere Experimente konnte Folgendes gezeigt werden:<br /> 1.) Halothan kann in klinisch relevanten Konzentrationen (0,3 bis 0,9 mM) in reversibler Art und Weise die 5-HT 30 μM induzierte Stromamplitude sowohl konzentrationsabhängig, als auch applikationsabhängig unterdrücken. <br /> 2.) Aktivierungs- und Deaktivierungskinetiken der 5-HT (30 μM)-induzierten Ionenströme ließen sich durch Halothan konzentrationsabhängig beschleunigen. <br /> 3.) Die Halothan-Effekte setzen sich aus mindestens drei unterschiedlichen Komponenten zusammen, davon waren zwei inhibitorisch und eine potenzierend. Die letztere war zudem kompetitiv. Insgesamt dominierten die inhibitorischen Effekte des Halothan. <br /> 4.) Die Halothan-Effekte am 5-HT_3A-Rezeptor sprechen im Hinblick auf Emesis eher für eine antiemetische Wirkung.