Enzymkatalysierte C-C Knüpfung

Abstract

In dieser Arbeit werden Möglichkeiten untersucht, durch enzymkatalysierte asymmetrische C C-Knüpfung, relevante pharmazeutische Intermediate zu synthetisieren. Das Ziel ist es die Synthese unterschiedlicher Produkte durch die Benzaldehydlyase (BAL) reaktionstechnisch zu charakterisieren. Anschließend werden die erhaltenen Daten zur Auswahl und Optimierung geeigneter Reaktorkonzepte verwendet und die Produkte im Gramm-Maßstab hergestellt. <br /> Im ersten Teil der Arbeit wird die Kopplung von teilweise substituierten aromatischen Aldehyden zu Benzoin(derivaten) untersucht. Aus der Messung der Anfangsreaktions-geschwindigkeiten werden die kinetischen Parameter der ausgewählten Reaktionen bestimmt und anschließend durch Simulation verschiedener Reaktionsverläufe ergänzt. Die Substrate und Produkte der BAL sind gering wasserlöslich. Es werden daher geeignete Reaktionsbedingungen untersucht die Löslichkeit der Reaktanden sowie die Substratverfügbarkeit zu verbessern. Die Untersuchungen werden im Hinblick auf technologische Anforderungen unter realen Bedingungen durchgeführt. Somit werden die Enzymstabilität und dafür relevante Faktoren wie Temperatur und Phasengrenzflächen untersucht und in der Simulation berücksichtigt. Für die Benzoinsynthese im Zwei-Phasensystem eignet sich das Substrat als organische Phase. Die Produktabtrennung durch gezielte Kristallisation ist für die Benzoinsynthese die Methode der Wahl [100]. Aus den Reaktoren werden mit hoher Enantioselektivität (> 99 %) (R)-Benzoin, (R)-3,3'-Dimethoxy-benzoin und (R)-3-Methoxy-2'-chlor-benzoin als Produkte im Gramm-Maßstab erhalten.<br /> Im zweiten Teil der Arbeit wird die enzymkatalysierte Synthese von 2-Hydroxy-1-phenylpropanon-derivaten (HPP) aus aromatischen und aliphatischen Aldehyden charakterisiert. Zunächst wird eine geeignete Analytik zur Untersuchung des Reaktionsverlaufes entwickelt und das als Substrat benötigte Methoxyacetaldehyd synthetisiert. Die für die Arbeit ausgewählten Reaktionen werden reaktionstechnisch charakterisiert. Die erhaltenen kinetischen Parameter werden anhand von Reaktorläufen im Satzreaktor, membrangestützten Zwei-Phasensystem und im kontinuierlichen Enzym-Membran-Reaktor überprüft. Aus den realisierten Reaktoren werden die Produkte (R)-3-Chlor-HPP, (R)-3,4'-Dimethoxy-HPP und (R)-3,3-Dimethoxy-HPP im Gramm-Maßstab erhalten. Für (R)-3-Chlor-HPP wird die Folgesynthese zum pharmazeutisch wirksamen Hydroxybupropion gezeigt.<br /> Diese Arbeit liefert ausführliche Informationen über die enantioselektive C C-Knüpfung mittels enzymatischer Katalyse. Etablierte chemische Verfahren werden für die Enzymkatalyse zu einem technologischen Konzept zusammengeführt, welches auf unterschiedlich substituierte Produkte übertragbar ist. Die Simulation der Prozessabläufe auf Basis der empirischen Modellbildung trägt entscheidend zum Verständnis des Gesamtprozesses bei.

<strong>Enzyme catalysed C-C bond formation : Reaction engineering for the synthesis of pharmaceutical intermediates</strong><br /> This thesis investigates feasibilities to synthesise relevant pharmaceutical intermediates by enzyme catalysed asymmetric C-C bond formation. Therefore the synthesis of several products formed by the Benzaldehyde lyase (BAL) are characterised by means of reaction engineering. Subsequent the resulting data are used for choosing and optimizing appropriate reactor concepts and the preparation of the products on a gram scale. <br /> The first part of this work deals with the coupling of partially substituted aromatic aldehydes to Benzoin (-derivatives). The kinetic parameters of the chosen reactions are determined by initial rate measurement and completed by simulation of various reactor experiments. The substrates and products of the BAL are low soluble in water. Hence suitable reaction conditions are studied to improve the solubility of the reactants and the availability of the substrate during the reaction. The investigations are conducted with respect to the specific technological requirements under realistic conditions. Consequently the stability of the enzyme and crucial factors like temperature and phase interfaces are investigated and included into the simulation. For the synthesis of Benzoin (-derivatives) a two-phase-system with the substrate as organic phase is shown to be a suitable approach. The separation of the product by well directed crystallisation is the method of choice [100]. From the reactor experiments (R)-Benzoine, (R)-3,3'-Dimethoxy-benzoine and (R)-3-Methoxy-2'-chloro-benzoine are obtained with high enantioselectivity (> 99 %) on a multi gram scale. <br /> In the second part of the thesis characterises the enzyme catalysed synthesis of 2-Hydroxy-1-phenylpropanone-derivatives (HPP) starting from aromatic and aliphatic aldehydes. In a first step an analytic method for the investigation of the reaction progress is developed and the required substrate Methoxyacetaldehyde is synthesised. Thereafter the selected reactions are characterised by means of reaction engineering. The obtained kinetic parameters are confirmed with experiments in batch reactor, membrane based two-phase-system and in the continuous enzyme-membrane-reactor. The realised reactors supply the products (R)-3-Chloro-HPP, (R)-3,4'-Dimethoxy-HPP ad (R)-3,3-Dimethoxy-HPP on a gram scale. For (R)-3-Chloro-HPP a follow-up synthesis to the pharmaceutical active Hydroxybupropion is shown. <br /> This dissertation contains comprehensive information on the enantioselective C-C-bond formation by enzymatic catalysis. Classical chemical processes are combined for the enzyme catalysis to a technological concept, which is applicable for the synthesis of various substituted products. The simulation of the reaction progress, based on an empirical model development, is an essential contribution to the understanding of the whole process.