Der Einfluss des Geschlechtshormons Östrogen auf die elektromechanische Kopplung des Herzens

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des Geschlechtshormons Östrogen auf die elektromechanische Kopplung von Herzmuskelzellen bestimmt. Ziel dieser Studie war es, Kenntnisse über die genauen physiologischen Abläufe während der Kontraktion von Kardiomyozyten weiblicher und männlicher Tiere zu gewinnen. Primär sollte die genomische Wirkungsweise der Östrogenrezeptoren α und β dokumentiert und anschließend mit möglichen geschlechtsspezifischen Unterschieden in den Herz-Kreislaufparametern des vollständigen Organismus in Beziehung gesetzt werden. Auf diese Weise erfolgte eine Charakterisierung des kardialen Phänotyps der Östrogenrezeptor α Maus.<br /> Es wurden Messungen an enzymatisch isolierten Ventrikelmyozyten von C57BL/6 Mäusen, weiblichen und männlichen Östrogenrezeptor α- (ERαKO), β-defizienten (ERβKO) Mäusen und deren Kontrollen (WT) durchgeführt. Die Bestimmung der Sarkomerverkürzung als Maß für die kardiale Kontraktilität erfolgte mittels eines optischen Messverfahrens. Patch-clamp-Untersuchungen ermittelten die Bedeutung des ERα für den L-Typ Calciumstrom und die Aktionspotentialdauer (APD). Molekularbiologische Untersuchungen erfassten Expressionsunterschiede einiger an der elektromechanischen Kopplung beteiligter Proteine (SR Calcium-ATPase 2a (SERCA 2a), Phospholamban (PLB), spannungsabhängiger Kaliumkanal (Kv 4.3 und Kv 1.5)). Morphologische Untersuchungen, EKG Messungen und hämodynamische Messungen mittels Herzkatheter dienten zur Charakterisierung des kardialen Phänotyps der ERαKO Maus. Hierbei erfolgten die Registrierungen der Herzfrequenz, der EKG Parameter, der peripheren Blutdruckparameter und der kardialen Druckparameter.<br /> Die wesentlichen Befunde lauten: <br /> 1. Murine Kardiomyozyten bildeten unter physiologischen Bedingungen (36°C, 1,8 mM Calcium) eine biphasische Verkürzungs-Frequenz-Beziehung aus. Das Ausmaß der Kontraktilität der Kardiomyozyten und die Verkürzungs-Frequenz-Beziehungen waren u.a. vom Alter der Tiere und von der extrazellulären Calciumkonzentration abhängig. <br /> 2. Der ERβ übte keinen Einfluss auf die Kontraktilität der Kardiomyozyten aus. Der ERα hingegen wirkte geschlechtsunabhängig positiv inotrop und lusitrop. <br /> 3. In männlichen Kardiomyozyten verursachte die ERα-Defizienz eine signifikante Zunahme der L-Typ Calciumstromamplitude. Die Werte der weiblichen ERα-defizienten Zellen unterschieden sich nicht von deren Kontrollen. <br /> 4. Die ERα-Defizienz verkürzte tendenziell die Aktionspotentialdauer bis zur 90%igen Repolarisation in beiden Geschlechtern, ausgeprägter in männlichen Zellen. <br /> 5. Der ERα regulierte geschlechtsspezifisch die Expression von Kv 4.3 und Kv 1.5. 6. Die ERα-Defizienz hob geschlechtsabhängige Unterschiede der WT Tiere im QT- und im frequenzkorrigierten QT-Intervall (EKG), im systolischen und diastolischen Blutdruck und im linksventrikulären systolischen Druck auf.<br /> Aus den Befunden wird geschlossen, dass der ERα eine wichtige Rolle für das Ausmaß der Kontraktilität sowohl in weiblichen als auch in männlichen Zellen spielt. Es handelt sich um einen genomisch vermittelten Einfluss, der geschlechtsspezifisch unterschiedlich ist. Ein in männlichen Zellen beteiligter Mechanismus an der positiven Inotropie ist die Beeinflussung der SERCA 2a und PLB Expression durch den ERα resultierend in einer Erhöhung des SERCA 2a/PLB Verhältnisses. Bei weiblichen Zellen wären eine veränderte Calcium-induzierte Calcium-Freisetzung und/oder eine angestiegene relative Akt Phosphorylierung mögliche Erklärungsansätze für die positive Inotropie. Die in vivo Daten deuten darauf hin, dass dem Östrogenrezeptor α ein wichtiger Einfluss bei der Ausprägung geschlechtsspezifischer Unterschiede in den EKG, Blutdruck- und Herzdruck-Parametern zu zuschreiben ist.