Modelle zur Simulation des Abfüllprozesses biologisch-pharmazeutischer Arzneimittel

Abstract

Bei der Abfüllung von Proteinlösungen kann eine Degradation der Moleküle durch Kontakt zu verschiedenen Materialien und durch Scherkräfte verursacht werden. Es wurden verschiedene Modelle verwendet, um den Einfluss von Scherkräften und den Einfluss des Kontaktes zwischen Proteinlösung und Silikonschläuchen, Luft, Polytetrafluorethlyen, Metall, Glas und silikonisiertem Glas zu ermitteln. <br /> Die Zersetzung der Proteinmoleküle durch Scherkräfte wurde unter Anwendung eines Scherstress-Modells verifiziert. Scherbeanspruchung tritt bei der Filtration beim Fließen der Lösung durch Filterporen und bei der Abfüllung beim Befördern der Lösung durch Pumpen und dem Strömen durch Abfüllnadeln auf. Die Scherrate in der Abfüllnadel wurde an einer Antikörperlösung mit 300 Zyklen über eine Kanüle simuliert. Der Monomergehalt nahm durch die Scherbeanspruchung um 13 % ab. <br /> Die Auffaltung der Moleküle durch Kontakt zu Silikonschläuchen und zusätzlich zu Luftblasen wurde an BSA, zwei Interferonen und drei Antikörpern mit einem Peristaltikpumpen-Modell untersucht. Die Kontaktzeit der Luftblasen mit der Proteinlösung im Schlauch wurde mit Hilfe eines Durchflussreglers eingestellt und über die Länge des Schlauches vorgegeben. BSA-, eine Antikörper- und eine Interferon-Lösung waren sehr stabil, dahingegen zeigten zwei Antikörper- und eine zweite Interferon-Lösung eine Trübungszunahme durch Kontakt zu Silikonschläuchen und Luft.<br /> Die Auswirkungen des Kontaktes einer Antikörperlösung mit Luft, Polytetrafluorethylen, Metall, Glas und silikonisiertem Glas wurden anhand eines Turbulamischers untersucht. Durch die Zugabe einer definierten Anzahl von Kugeln wurde eine spezifische Grenzfläche vorgegeben. Die Antikörperlösung zeigte deutliche Zersetzung nach Kontakt mit Metall, silikonisiertem Glas, Polytetrafluorethylen und Luft. Die geringste Proteinzersetzung von allen untersuchten Materialien wurde bei Glas beobachtet.<br /> Der Effekt von Scherkräften in der Abfüllpumpe und der Abfüllnadel auf eine Antikörperlösung wurde mit einer halbautomatischen Abfüllmaschine betrachtet. Die Studie wurde unter Verwendung von Silikonschläuchen durchgeführt, somit wurde auch die durch Grenzflächen verursachte Zersetzung mit diesem Modell erfasst. Die Lösung wurde mit 300 Zyklen über die Abfüllpumpe, Abfüllnadel und die Silikonschläuche geführt. Die Trübung der Lösung, welche mit einem Online-Photometer gemessen wurde, nahm über die gesamte Versuchsdauer kontinuierlich zu. Die Schädigung der Moleküle wurde in diesem Modell hauptsächlich auf den Kontakt der Lösung mit den Silikonschläuchen zurückgeführt. Hydrophobe Materialien und der Kontakt mit Luft und mit nicht oberflächenbehandeltem Metall wurden als kritische Faktoren für Proteinschädigung während des Abfüllprozesses identifiziert. Proteinlösungen, welche während des Abfüllprozesses zur Aggregation neigen, können anhand der entwickelten Down Scale Modelle klassifiziert werden.