Untersuchung des Wirkmechanismus von Peptidantibiotika an simulierten bakteriellen Membranen mit Hilfe von Biosensortechniken

Abstract

In der vorliegenden Dissertation wird eindrucksvoll das Potential der biosensorischen Messmethoden (Quarzmikrowaage, akustischer Oberflächenwellensensor, Zyklische Voltammetrie und Isothermale Titrationskalorimetrie) bei der Untersuchung der Wechselwirkung von Peptidantibiotika (Lantibiotika, Glykopeptide und Lipopeptide) mit Modellmembranen zur Simulierung der antimikrobiellen Aktivität demonstriert.<br /> Der zentralen Fragestellung der vorliegenden Arbeit, inwiefern unspezifische Interaktionen von den genannten Peptidantibiotika mit simulierten grampositiven Bakterienmembranen quantifizierbar sind und einen Einfluss auf die biologische Wirksamkeit ausüben, konnten neue Aspekte hinzugefügt. Insbesondere spielen strukturelle Faktoren, wie z.B. die Ladungsverteilung oder hydrophobe Bereiche eine entscheidende Rolle bei der Form der Interaktion mit Membranen. <br /> Für das Lantibiotikum Gallidermin konnte neben der spezifischen Bindung an das Lipid II, welches für die bakterielle Zellwandsynthese essenziell ist, auch eine unspezifische Membraneinlagerung nachgewiesen werden. <br /> Das Glykopeptid Vancomycin zeigt neben der Bindung an das Lipid II keine weiteren Membraneffekte, wohingegen das Telavancin, ein lipophil modifiziertes Vancomycin-Derivat, hydrophobe Wechselwirkungen mit der Membran eingeht, woraus eine deutlich verbesserte Wirksamkeit resultiert. <br /> Für die Klasse der Lipopeptide konnte die Calcium-Abhängigkeit der Wirkung bestätigt werden. Friulimicin bindet an die Zellwandvorstufe C55P. In den Mechanismus sind konformationelle Änderungen involviert, die eine energetische Voraussetzung für die Bindung darstellen. Das Daptomycin bildet calcium-unterstützt Multimere und lagert sich ladungsinduziert an die Membranen an. Auch ohne eine definierte Zielstruktur ist die Wirksamkeit durch starke Membraninteraktionen gegeben.Es kann resümiert werden, dass die in dieser Arbeit verwendeten Modellmembransysteme in Kombination mit unterschiedlichen analytischen Techniken wertvolle Beiträge für die Aufklärung der antibiotischen Wirkmechanismen leisten können.Es kann resümiert werden, dass die in dieser Arbeit verwendeten Modellmembransysteme in Kombination mit unterschiedlichen analytischen Techniken wertvolle Beiträge für die Aufklärung der antibiotischen Wirkmechanismen leisten können.<br /> Es kann resümiert werden, dass die in dieser Arbeit verwendeten Modellmembransysteme in Kombination mit unterschiedlichen analytischen Techniken wertvolle Beiträge für die Aufklärung der antibiotischen Wirkmechanismen leisten können.