Interaktionen der Dialkylether mit humanen 5-HT_3A-Rezeptoren

Abstract

In dieser Arbeit wurde – als Teil einer Untersuchung molekularer Wirkungs-mechanismen von Anästhetika bzw. strukturverwandten Substanzen an einem Liganden-gesteuerten Ionenkanal – die Wirkweise der homologen Reihe der Dialkylether an 5-HT_3A Rezeptoren untersucht. <br /> Die Effekte der Dialkylether (Diethyl- bis Diheptylether) auf den Strom des 5-HT_3A-Rezeptors waren ebenso vielfältig wie die der n-Alkanole – wenn auch in einigen Fällen weniger stark ausgeprägt. Die Beeinflussung verschiedener Stromparameter führte letztlich zu einer Inhibierung des 5-HT-induzierten Stromes durch Dialkylether. So wurde sowohl das Amplitudenmaximum relevant verringert als auch die Stromkinetik beschleunigt. Wie bereits für die n-Alkanole beobachtet, konnten während der Einwaschexperimente zwei unterschiedliche Phasen der Wirkung – eine schnelle und eine langsame – abgegrenzt werden. Insgesamt ließ sich zunächst mit steigender Kettenlänge eine zunehmende Potenz im Sinne sinkender IC₅₀-Werte beobachten; es zeigten sich jedoch schließlich zwei Cutoff-Punkte: So verschwand bei Dihexylether die schnelle und bei Diheptylether auch die langsame Inhibierung. Die Analyse der zwei Zeitkonstanten ließ zudem vermuten, dass letztere insbesondere durch Konformationsänderungen des 5-HT_3A-Rezeptors und weniger durch Bindungsreaktionen bestimmt wurden. <br /> Die angenommene, statistisch jedoch nicht mehr nachweisbare Potenzierung durch Di-propylether bekräftigte die zuvor angenommene positive Korrelation zwischen der An-wesenheit bzw. Stärke einer Hydroxylgruppe und dem Ausmaß der Potenzierung. Es konnte ferner bestätigt werden, dass die mit steigender Kettenlänge wachsende Potenz der Dialkylether hauptsächlich aus Interaktionen der Methylengruppen mit dem Wirkort und nur zu einem geringeren Teil aus der Energie, die beim Verlassen ihrer wässrigen Umgebung frei wird, resultiert. Die Betrachtung der polaren Mechanismen führte zu dem Schluss, dass die wässrigen Potenzen der Dialkylether und der n Alkanole ähnlich sind, weil Dialkylether sowohl in Wasser als auch am Rezeptor schwächer bzw. n Alkanole sowohl in Wasser als auch am Rezeptor stärker binden und die „Energiebeträge“ bzw. die resultierenden Potenzen dadurch letztlich wenig verschieden sind. <br /> Durch weiterreichende Vergleiche mit Propofol und Phenolderivaten wird die Theorie des „abgeschirmten“ Sauerstoffs im Dialkylether zu prüfen sein.