Neue Antibiotika für neuartige Strategien gegen Filarioseninfektionen
Neue Antibiotika für neuartige Strategien gegen Filarioseninfektionen
Dokument öffnen (557.7KB)Art der Hochschulschrift
DissertationPrüfungsdatum
13.06.2012Datum der Veröffentlichung
24.07.2012Erstgutachter
Hörauf, AchimZweitgutachter
Spengler, UlrichMetadaten
Zur Langanzeige
Zitierbare Links 
Inhalt
Infektionen durch Filarien stellen noch immer eines der Hauptprobleme für Morbidität in den Tropen dar. Mehr als eine Milliarde Menschen in 87 Ländern sind gefährdet daran zu erkranken, während 150 Millionen Menschen bereits infiziert sind. Das klinische Erscheinungsbild der Lymphatischen Filariose ist gekennzeichnet durch akute Lymphangitis, Hydrozele, Lymphödem und Elephantiasis. Bei der Onchozerkose zeigen sich Symptome wie chronische Dermatitis, die zu Hautatrophie und Fibrose der Lymphknoten führt, und Visusverlust bis hin zur Erblindung. Zur Behandlung werden heute Medikamente wie Diethylcarbamazin (DEC) bei der Lymphatischen Filariose und Albendazol in Kombination mit Ivermectin bei der Onchozerkose eingesetzt (Richards et al., 1989; Dreyer et al., 1994).
Die Tatsache, dass diese Medikamente über einen sehr langen Zeitraum gegeben werden müssen, spiegelt die Notwendigkeit für die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten wieder. Verbunden mit den Erkenntnissen über die intrazellulär lebenden Bakterien der Gattung Wolbachia wurde ein neuartiges Konzept der antibiotischen Therapie gegen Filarieninfektionen mit Doxycyclin etabliert.
Der Idee folgend diese neuartige Therapieoption auch Patientengruppen, die einer Doxycyclintherapie nicht zugänglich sind, anbieten zu können, wurde die Suche nach neuen antibakteriellen Zielstrukturen, wie zum Beispiel der Zellwandbiosynthese der Wolbachien, für weitere Behandlungsmöglichkeiten intensiviert.
Als Angriffspunkte wurden hierbei in dieser Arbeit die Enzyme D-Alanyl-D-Alanin-Synthetase, welches durch das Antibiotikum D-Cycloserin gehemmt wird, und MurA, das durch Fosfomycin inhibiert wird, herangezogen. Beide Enzyme sind maßgeblich an der Synthese von Lipid II beteiligt, das dadurch als neue Zielstruktur für eine Wolbachien-Depletion definiert werden sollte. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von Wolbachien-infizierten C6/36 Zellen mit Fosfomycin zu einer Hemmung des Wolbachien-Wachstums führt. Dieser Effekt konnte mit Hilfe der Giemsa-Färbung auch visualisiert werden. Auf Grund dieses Ergebnisses ist davon auszugehen, dass die Biosynthese von Lipid II essentiell für Wolbachien ist und somit als eine neue potentielle Zielstruktur zur Wolbachien-Depletion angesehen werden kann. Die Behandlung mit D-Cycloserin hingegen zeigte keine dem Fosfomycin vergleichbare Wirkung.
Die in vivo durchgeführten Versuchsreihen mit L. sigmodontis-infizierten Balb/c-Mäusen zeigten, dass eine 14-tägige antibiotische Therapie sowohl mit Fosfomycin als auch mit D-Cycloserin zu keiner signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation führt. Dies ist wahrscheinlich auf eine zu geringe Antibiotikakonzentration in den Mäusen zurückzuführen, da diese, um zu ihrem Wirkungsort zu gelangen, erst die Wurmoberfläche, dann eine die Wolbachien umgebende Vesikelmembran und als letztes die Wolbachien-Membran selbst durchdringen müssen.
Des Weiteren wurde in vivo die filarizide Wirkung des neuen Glycylcyclins Tigecyclin sowie der Kombinationstherapie Doxycyclin und Rifampicin untersucht um deren Anwendung für einen verkürzten Behandlungszeitraum zu prüfen.
Die Versuche im Mausmodell mit Tigecyclin führten zu einer signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation und Hemmung des Längenwachstums der weiblichen Filarien. Auch eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 10 bzw. 7 Tage führte zu einer vergleichbaren Wirkung. Weiterhin war der erzielte Effekt signifikant zu der Doxycyclin-behandelten Kontrollgruppe. Ein vergleichbares Ergebnis konnten für die Kombinationstherapie Doxycyclin/Rifampicin beobachtet werden. Damit konnte gezeigt werden, dass diese Antibiotika eine effektive Therapiealternative zur Doxycyclin-Monotherapie darstellen und damit sogar eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage erreicht werden kann. Auf Grund der bekannten Kontraindikationen sind sie für die Anwendung in MDA-Programmen jedoch ungeeignet. Sie könnten daher bei ausgewählten Personengruppen in Form der Individual Drug Administration zum Einsatz kommen.
Die Tatsache, dass diese Medikamente über einen sehr langen Zeitraum gegeben werden müssen, spiegelt die Notwendigkeit für die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten wieder. Verbunden mit den Erkenntnissen über die intrazellulär lebenden Bakterien der Gattung Wolbachia wurde ein neuartiges Konzept der antibiotischen Therapie gegen Filarieninfektionen mit Doxycyclin etabliert.
Der Idee folgend diese neuartige Therapieoption auch Patientengruppen, die einer Doxycyclintherapie nicht zugänglich sind, anbieten zu können, wurde die Suche nach neuen antibakteriellen Zielstrukturen, wie zum Beispiel der Zellwandbiosynthese der Wolbachien, für weitere Behandlungsmöglichkeiten intensiviert.
Als Angriffspunkte wurden hierbei in dieser Arbeit die Enzyme D-Alanyl-D-Alanin-Synthetase, welches durch das Antibiotikum D-Cycloserin gehemmt wird, und MurA, das durch Fosfomycin inhibiert wird, herangezogen. Beide Enzyme sind maßgeblich an der Synthese von Lipid II beteiligt, das dadurch als neue Zielstruktur für eine Wolbachien-Depletion definiert werden sollte. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von Wolbachien-infizierten C6/36 Zellen mit Fosfomycin zu einer Hemmung des Wolbachien-Wachstums führt. Dieser Effekt konnte mit Hilfe der Giemsa-Färbung auch visualisiert werden. Auf Grund dieses Ergebnisses ist davon auszugehen, dass die Biosynthese von Lipid II essentiell für Wolbachien ist und somit als eine neue potentielle Zielstruktur zur Wolbachien-Depletion angesehen werden kann. Die Behandlung mit D-Cycloserin hingegen zeigte keine dem Fosfomycin vergleichbare Wirkung.
Die in vivo durchgeführten Versuchsreihen mit L. sigmodontis-infizierten Balb/c-Mäusen zeigten, dass eine 14-tägige antibiotische Therapie sowohl mit Fosfomycin als auch mit D-Cycloserin zu keiner signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation führt. Dies ist wahrscheinlich auf eine zu geringe Antibiotikakonzentration in den Mäusen zurückzuführen, da diese, um zu ihrem Wirkungsort zu gelangen, erst die Wurmoberfläche, dann eine die Wolbachien umgebende Vesikelmembran und als letztes die Wolbachien-Membran selbst durchdringen müssen.
Des Weiteren wurde in vivo die filarizide Wirkung des neuen Glycylcyclins Tigecyclin sowie der Kombinationstherapie Doxycyclin und Rifampicin untersucht um deren Anwendung für einen verkürzten Behandlungszeitraum zu prüfen.
Die Versuche im Mausmodell mit Tigecyclin führten zu einer signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation und Hemmung des Längenwachstums der weiblichen Filarien. Auch eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 10 bzw. 7 Tage führte zu einer vergleichbaren Wirkung. Weiterhin war der erzielte Effekt signifikant zu der Doxycyclin-behandelten Kontrollgruppe. Ein vergleichbares Ergebnis konnten für die Kombinationstherapie Doxycyclin/Rifampicin beobachtet werden. Damit konnte gezeigt werden, dass diese Antibiotika eine effektive Therapiealternative zur Doxycyclin-Monotherapie darstellen und damit sogar eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage erreicht werden kann. Auf Grund der bekannten Kontraindikationen sind sie für die Anwendung in MDA-Programmen jedoch ungeeignet. Sie könnten daher bei ausgewählten Personengruppen in Form der Individual Drug Administration zum Einsatz kommen.
Klassifikation (DDC)
610 Medizin, GesundheitHoffmann, Theo-Julian: Neue Antibiotika für neuartige Strategien gegen Filarioseninfektionen. - Bonn, 2012. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-28926
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-28926
@phdthesis{handle:20.500.11811/5182,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-28926,
author = {{Theo-Julian Hoffmann}},
title = {Neue Antibiotika für neuartige Strategien gegen Filarioseninfektionen},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2012,
month = jul,
note = {Infektionen durch Filarien stellen noch immer eines der Hauptprobleme für Morbidität in den Tropen dar. Mehr als eine Milliarde Menschen in 87 Ländern sind gefährdet daran zu erkranken, während 150 Millionen Menschen bereits infiziert sind. Das klinische Erscheinungsbild der Lymphatischen Filariose ist gekennzeichnet durch akute Lymphangitis, Hydrozele, Lymphödem und Elephantiasis. Bei der Onchozerkose zeigen sich Symptome wie chronische Dermatitis, die zu Hautatrophie und Fibrose der Lymphknoten führt, und Visusverlust bis hin zur Erblindung. Zur Behandlung werden heute Medikamente wie Diethylcarbamazin (DEC) bei der Lymphatischen Filariose und Albendazol in Kombination mit Ivermectin bei der Onchozerkose eingesetzt (Richards et al., 1989; Dreyer et al., 1994).
Die Tatsache, dass diese Medikamente über einen sehr langen Zeitraum gegeben werden müssen, spiegelt die Notwendigkeit für die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten wieder. Verbunden mit den Erkenntnissen über die intrazellulär lebenden Bakterien der Gattung Wolbachia wurde ein neuartiges Konzept der antibiotischen Therapie gegen Filarieninfektionen mit Doxycyclin etabliert.
Der Idee folgend diese neuartige Therapieoption auch Patientengruppen, die einer Doxycyclintherapie nicht zugänglich sind, anbieten zu können, wurde die Suche nach neuen antibakteriellen Zielstrukturen, wie zum Beispiel der Zellwandbiosynthese der Wolbachien, für weitere Behandlungsmöglichkeiten intensiviert.
Als Angriffspunkte wurden hierbei in dieser Arbeit die Enzyme D-Alanyl-D-Alanin-Synthetase, welches durch das Antibiotikum D-Cycloserin gehemmt wird, und MurA, das durch Fosfomycin inhibiert wird, herangezogen. Beide Enzyme sind maßgeblich an der Synthese von Lipid II beteiligt, das dadurch als neue Zielstruktur für eine Wolbachien-Depletion definiert werden sollte. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von Wolbachien-infizierten C6/36 Zellen mit Fosfomycin zu einer Hemmung des Wolbachien-Wachstums führt. Dieser Effekt konnte mit Hilfe der Giemsa-Färbung auch visualisiert werden. Auf Grund dieses Ergebnisses ist davon auszugehen, dass die Biosynthese von Lipid II essentiell für Wolbachien ist und somit als eine neue potentielle Zielstruktur zur Wolbachien-Depletion angesehen werden kann. Die Behandlung mit D-Cycloserin hingegen zeigte keine dem Fosfomycin vergleichbare Wirkung.
Die in vivo durchgeführten Versuchsreihen mit L. sigmodontis-infizierten Balb/c-Mäusen zeigten, dass eine 14-tägige antibiotische Therapie sowohl mit Fosfomycin als auch mit D-Cycloserin zu keiner signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation führt. Dies ist wahrscheinlich auf eine zu geringe Antibiotikakonzentration in den Mäusen zurückzuführen, da diese, um zu ihrem Wirkungsort zu gelangen, erst die Wurmoberfläche, dann eine die Wolbachien umgebende Vesikelmembran und als letztes die Wolbachien-Membran selbst durchdringen müssen.
Des Weiteren wurde in vivo die filarizide Wirkung des neuen Glycylcyclins Tigecyclin sowie der Kombinationstherapie Doxycyclin und Rifampicin untersucht um deren Anwendung für einen verkürzten Behandlungszeitraum zu prüfen.
Die Versuche im Mausmodell mit Tigecyclin führten zu einer signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation und Hemmung des Längenwachstums der weiblichen Filarien. Auch eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 10 bzw. 7 Tage führte zu einer vergleichbaren Wirkung. Weiterhin war der erzielte Effekt signifikant zu der Doxycyclin-behandelten Kontrollgruppe. Ein vergleichbares Ergebnis konnten für die Kombinationstherapie Doxycyclin/Rifampicin beobachtet werden. Damit konnte gezeigt werden, dass diese Antibiotika eine effektive Therapiealternative zur Doxycyclin-Monotherapie darstellen und damit sogar eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage erreicht werden kann. Auf Grund der bekannten Kontraindikationen sind sie für die Anwendung in MDA-Programmen jedoch ungeeignet. Sie könnten daher bei ausgewählten Personengruppen in Form der Individual Drug Administration zum Einsatz kommen.},
url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/5182}
}
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-28926,
author = {{Theo-Julian Hoffmann}},
title = {Neue Antibiotika für neuartige Strategien gegen Filarioseninfektionen},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2012,
month = jul,
note = {Infektionen durch Filarien stellen noch immer eines der Hauptprobleme für Morbidität in den Tropen dar. Mehr als eine Milliarde Menschen in 87 Ländern sind gefährdet daran zu erkranken, während 150 Millionen Menschen bereits infiziert sind. Das klinische Erscheinungsbild der Lymphatischen Filariose ist gekennzeichnet durch akute Lymphangitis, Hydrozele, Lymphödem und Elephantiasis. Bei der Onchozerkose zeigen sich Symptome wie chronische Dermatitis, die zu Hautatrophie und Fibrose der Lymphknoten führt, und Visusverlust bis hin zur Erblindung. Zur Behandlung werden heute Medikamente wie Diethylcarbamazin (DEC) bei der Lymphatischen Filariose und Albendazol in Kombination mit Ivermectin bei der Onchozerkose eingesetzt (Richards et al., 1989; Dreyer et al., 1994).
Die Tatsache, dass diese Medikamente über einen sehr langen Zeitraum gegeben werden müssen, spiegelt die Notwendigkeit für die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten wieder. Verbunden mit den Erkenntnissen über die intrazellulär lebenden Bakterien der Gattung Wolbachia wurde ein neuartiges Konzept der antibiotischen Therapie gegen Filarieninfektionen mit Doxycyclin etabliert.
Der Idee folgend diese neuartige Therapieoption auch Patientengruppen, die einer Doxycyclintherapie nicht zugänglich sind, anbieten zu können, wurde die Suche nach neuen antibakteriellen Zielstrukturen, wie zum Beispiel der Zellwandbiosynthese der Wolbachien, für weitere Behandlungsmöglichkeiten intensiviert.
Als Angriffspunkte wurden hierbei in dieser Arbeit die Enzyme D-Alanyl-D-Alanin-Synthetase, welches durch das Antibiotikum D-Cycloserin gehemmt wird, und MurA, das durch Fosfomycin inhibiert wird, herangezogen. Beide Enzyme sind maßgeblich an der Synthese von Lipid II beteiligt, das dadurch als neue Zielstruktur für eine Wolbachien-Depletion definiert werden sollte. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von Wolbachien-infizierten C6/36 Zellen mit Fosfomycin zu einer Hemmung des Wolbachien-Wachstums führt. Dieser Effekt konnte mit Hilfe der Giemsa-Färbung auch visualisiert werden. Auf Grund dieses Ergebnisses ist davon auszugehen, dass die Biosynthese von Lipid II essentiell für Wolbachien ist und somit als eine neue potentielle Zielstruktur zur Wolbachien-Depletion angesehen werden kann. Die Behandlung mit D-Cycloserin hingegen zeigte keine dem Fosfomycin vergleichbare Wirkung.
Die in vivo durchgeführten Versuchsreihen mit L. sigmodontis-infizierten Balb/c-Mäusen zeigten, dass eine 14-tägige antibiotische Therapie sowohl mit Fosfomycin als auch mit D-Cycloserin zu keiner signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation führt. Dies ist wahrscheinlich auf eine zu geringe Antibiotikakonzentration in den Mäusen zurückzuführen, da diese, um zu ihrem Wirkungsort zu gelangen, erst die Wurmoberfläche, dann eine die Wolbachien umgebende Vesikelmembran und als letztes die Wolbachien-Membran selbst durchdringen müssen.
Des Weiteren wurde in vivo die filarizide Wirkung des neuen Glycylcyclins Tigecyclin sowie der Kombinationstherapie Doxycyclin und Rifampicin untersucht um deren Anwendung für einen verkürzten Behandlungszeitraum zu prüfen.
Die Versuche im Mausmodell mit Tigecyclin führten zu einer signifikanten Reduktion der Wolbachien-Proliferation und Hemmung des Längenwachstums der weiblichen Filarien. Auch eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 10 bzw. 7 Tage führte zu einer vergleichbaren Wirkung. Weiterhin war der erzielte Effekt signifikant zu der Doxycyclin-behandelten Kontrollgruppe. Ein vergleichbares Ergebnis konnten für die Kombinationstherapie Doxycyclin/Rifampicin beobachtet werden. Damit konnte gezeigt werden, dass diese Antibiotika eine effektive Therapiealternative zur Doxycyclin-Monotherapie darstellen und damit sogar eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 7 Tage erreicht werden kann. Auf Grund der bekannten Kontraindikationen sind sie für die Anwendung in MDA-Programmen jedoch ungeeignet. Sie könnten daher bei ausgewählten Personengruppen in Form der Individual Drug Administration zum Einsatz kommen.},
url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/5182}
}
Die folgenden Nutzungsbestimmungen sind mit dieser Ressource verbunden:
