Interaktionen zwischen humanen neutrophilen Granulozyten und <em>Staphylococcus aureus</em> menschlichen und tierischen Ursprungs

Abstract

Im Zuge dieser Arbeit wurden verschiedene <em>Staphylococcus aureus</em> - Stämme gleichen Sequenztyps tierischen oder humanen Ursprungs hinsichtlich ihrer humanpathologischen Eigenschaften charakterisiert. Dabei sollten neue Erkenntnisse hinsichtlich der Adaptionsfähigkeit von klassischen Tierstämmen wie den ST9 und ST398 an den Menschen, sowie allgemeine Mechanismen in der Wirt-Erreger-Beziehung untersucht werden. Durch eine intensive Analyse sowohl auf genetischer, immunologischer, wie auch auf Proteinebene, konnten dabei signifikante Unterschiede zwischen den Stämmen festgestellt werden. Während bei den Sequenztypen 9 in einem humanen Isolat mit dem IEC (Immune Evasion Cluster) zusätzliche Virulenzgene detektiert werden konnten, wurden innerhalb der Sequenztypen 398 Unterschiede in der Virulenz festgestellt, die nicht auf der Aneignung von zusätzlichen Virulenzfaktoren, sondern aller Voraussicht nach auf Veränderungen in der Genregulation basieren. Zwei Stämme humanen Ursprungs zeigten eine starke, und für diesen Erregertyp erstmals beschriebene Erhöhung der Adhäsionseigenschaften bei einer gleichzeitig drastischen Zunahme des Lysepotenzials, was darauf hindeutet, dass die Kombination der beiden Faktoren bei der Steigerung der Humanpathogenität eine zentrale Rolle spielt. Bei dieser Beobachtung handelte es sich um ein ungewöhnliches Phänomen, da die zentrale <em>agr</em>-abhängige Genregulation von <em>Stapyhlococcus aureus</em> im Zuge eines Entweder-Oder-Mechanismus die Steigerung von nur einer der beiden Komponenten vorsieht. Daher muss innerhalb der Stämme eine Veränderung des <em>agr</em>-Gens oder eine Verschiebung hin zu anderen Regulationsmechanismen stattgefunden haben.<br /> Der zweite Schwerpunkt der Arbeit lag in der Untersuchung der Interaktion von Substanzen Gram-positiven Ursprungs mit Vollblut. Im Zuge dessen sollte ein in vitro Modell zur Grampositiven Sepsis entwickelt werden, in dem die schon in der Literatur beschriebene Sepsisinduzierte Dysfunktion der neutrophilen Granulozyten genauer analysiert werden sollte. Durch die Inkubation von bakteriellem Überstand mit Vollblut konnte in den Experimenten erstmals ein Aktivierungsphänotyp induziert werden, der durch eine Überexpression des Oberflächenmarkers CD66b gekennzeichnet war. Diese spezifische Zellaktivierung war plasmaabhängig und fand unter Beteiligung des Komplementfaktors C5a statt. Zusätzlich konnte eine mit der CD66b-Expression einhergehende starke Zunahme von homotypischen granulozytären Zellaggregaten dokumentiert werden, deren Bildung durch eine Kreuzvernetzung der CD66b-Moleküle verstärkt werden konnte. Dies spricht für eine Beteiligung des Moleküls an pathologischen Zelladhäsionsprozessen. Das entstandene Modell bietet neue Ansätze, um die beschriebene Dysfunktion der neutrophilen Granulozyten zu erklären, und liefert somit auch neue Informationen, die letzendlich in neue Behandlungsansätze der Gram-positiven Sepsis einfließen könnten. <br /> In dieser Arbeit konnten also auf zwei Themenfeldern neue, erstmals beschriebene Phänomene dokumentiert und analysiert werden, die einen wichtigen Beitrag zum Verständnis von <em>Staphylococcus aureus</em>-induzierten Infektionsabläufen liefern.