Idarubicin - Fludarabin - Cytarabin - Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (Ida-FLAG) als Reinduktions- Chemotherapie bei refraktärer und rezidivierter Akuter Myeloischer Leukämie im Kindes- und Jugendalter

Abstract

In der multizentrischen Phase-II-Studie wurden von Februar 1994 bis April 2001 refraktäre und rezidivierte AML-Patienten im Kinder- und Jugendalter mit der Kombinations-Chemotherapie Ida-FLAG bzw. FLAG sowie z. T. einer anschließenden Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation behandelt. Die Nachbeobachtung der Patienten erfolgte bis 2006.<br /> Die mediane Beobachtungszeit betrug 10,4 Monate (maximal 137,6 Monate). <br /> Es wurden 45 Patienten aus 19 Kliniken in Deutschland und Österreich aufgenommen. <br /> Bei den 16 weiblichen und 29 männlichen Patienten (Alter bei aktuellem Rezidiv 0,8 – 17,5 Jahre) wurde in 38 Fällen das erste Rezidiv sowie in 2 Fällen das zweite Rezidiv im Rahmen der Studie behandelt. 5 Patienten wiesen zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine refraktäre AML auf. Die mediane Dauer der Erstremission betrug 8,1 Monate. Neben 15 ungünstigen Karyotypen fanden sich bei den Patienten 14 normale und 3 günstige Karyotypen. Die vor der Studientherapie eingesetzte Behandlung war – bis auf eine Patientin – bei allen Studienteilnehmern im Rahmen der AML-BFM-Protokolle durchgeführt worden. <br /> Einundvierzig der 45 Patienten erhielten im ersten Kurs ein Ida-FLAG-Schema. Vier Patienten wurden initial mit FLAG behandelt. Im zweiten Kurs wurde 4x Ida-FLAG, 19x FLAG und 1x FLAG-FLAG als Konsolidierung bzw. Therapieintensivierung verabreicht. Einundzwanzig Patienten erhielten keinen zweiten Kurs. <br /> Fünfundzwanzig Patienten erhielten zusätzlich eine intrathekale Chemotherapie. Bei 28 der 45 Patienten wurde im Anschluss an Ida-FLAG bzw. FLAG eine Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation durchgeführt. <br /> Nach Durchführung der Chemotherapie erreichten 29 Patienten (64,4 %) eine CR, 3 Patienten (6,6 %) eine PR und 13 (18,8 %) blieben refraktär. Bei Einsatz von Ida-FLAG als Reinduktionskurs gelangten 68,3 % in CR, bei FLAG als Reinduktionskurs erreichten 25 % der Patienten eine CR.<br /> Am Ende des Beobachtungszeitraums lebten 13 (28,9 %) der Patienten. Das maximale Gesamtüberleben in CR lag bei 137 Monaten. <br /> In der univarianten Überlebensanalyse fand sich ein signifikanter Einfluss des FAB-Typs (FAB M5 verglichen mit den restl. FAB-Typen) auf das Überleben. Ebenso hatten die Dauer der Erstremission und die Durchführung einer KMT/PBSCT einen signifikanten Einfluss auf EFS, DFS und OS. Die Variablen „Rezidivanzahl bei Studieneintritt“ und „Ansprechen auf die Studientherapie“ hatten jeweils einen signifikanten Einfluss auf das OS. Das Alter bei Erstdiagnose und die Dauer bis zum ersten Rezidiv zeigten in unserer Studie keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. <br /> Nach Aufnahme der signifikanten Variablen in die Cox-Regressionsanalyse ergab sich nur für die Durchführung einer KMT/PBSCT mit p = 0,000 ein signifikanter Einfluss auf das 5-Jahres-EFS, -DFS und -OS. <br /> Die hämatologische Toxizität äußerte sich in einer längeren Myelosuppression in den Ida-FLAG Kursen verglichen mit den FLAG-Kursen. Bei einem Patienten musste die Behandlung aufgrund einer prolongierten Myelosuppression abgebrochen werden. <br /> Als nicht-hämatologische Toxizität stachen – neben leichtgradiger Alopezie, Mukositis sowie leichten Leber- und Nierenbeeinträchtigungen – schwerwiegend und lebensbedrohlich verlaufende Infektionen mit z. T. fatalem Ausgang (Septitiden, v. a. mit pulmonalem Fokus) als schwerwiegende Komplikationen hervor. <br /> Es wurden nur leichtgradige kardiologische Einschränkungen bei einem Patienten beobachtet. Chronische Kardiomyopathien als Langzeitfolge fanden sich nicht. <br /> Insgesamt konnte sowohl die akute als auch die Langzeit-Toxizität der Behandlung als tolerabel angesehen werden. Im Rahmen der Studie traten 3 Frühtodesfälle (6,6 %) auf – jedoch nicht durch therapiebedingte Komplikationen, sondern als Folge der refraktären AML-Erkrankung. <br /> Die geschätzten 5-Jahres Überlebensraten unserer Studie lagen mit EFS 22,0 %, DFS 21,4 % und OS 24,9 % im Bereich der Ergebnisse vergleichbarer anderer pädiatrischer AML-Rezidiv-Studien. Die Durchführung einer Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation nach der Reinduktions-Chemotherapie stellte sich als wichtigster Einflussfaktor auf ein langfristiges Überleben der Erkrankung heraus. <br /> Ida-FLAG stellt eine effektive Behandlung der refraktären und rezidivierten AML dar. Sie ermöglicht durch das Erreichen einer erneuten CR die Durchführung einer KMT/PBSCT und somit eine Chance auf eine langfristige Heilung der Erkrankung.