Analyse der Pathogenese der Sarcopenie in PARL-defizienten Mäusen

Abstract

Sarcopenie bezeichnet den Seneszenz-assozierten Muskelmassen- und –leistungsverlust. Im Kontrast zur neurogenen Atrophie und zur Muskeldystrophie beruht die Sarcopenie weniger auf einer Zerstörung von Muskelfasern, sondern auf einem ausgeprägten Kaliberverlust dieser Zellen. Mit Blick auf die hohe Inzidenz der Sarcopenie in der alternden Bevölkerung gerade der Industriestaaten und ihre wachsenden sozio-ökonomischen Folgekosten ist der Pathomechanismus von erheblichem Interesse.<br /> In einer im Jahr 2006 publizierten „knockout“ – Maus mit einer Defizienz der mitochondrialen Rhomboidprotease PARL wurde ein der Sarcopenie vergleichbarer Massenverlust der Muskulatur auf monogener Basis beschrieben (Cipolat et al., 2006). PARL ist ein Enzym der inneren Mitochondrienmembran, das für die Regulation der Cytochrom C – Freisetzung im Rahmen der Apoptose eine wesentliche Rolle spielt. <br /> Ziel der hier vorliegenden Dissertation ist die systematische Verlaufsanalyse der Sarcopenie bei unterschiedlichen Muskelgruppen sowie die Analyse ihrer kausalen Pathogenese. <br /> Die Quantifizierung der Muskelfaserquerschnittsflächen des Musculus quadriceps femoris, Musculus biceps brachii, Musculus tibialis anterior und der Bauchwandmuskulatur zeigen zum Zeitpunkt der 8. Woche eine signifikante Differenz zum Wildtyp, entweder durch ein Sistieren der weiteren Dickenzunahme der Fasern oder durch sekundäre Reduktion einer bereits erreichten Querschnittsfläche. Im Unterschied zu insbesondere lymphatischen Organen, deren Zerstörung bei PARL – defizienten Mäusen durch eine gesteigerte Apoptose verursacht wird, sind im Skelettmuskel e.g. im TUNEL – Assay noch nicht einmal Einzelkernuntergänge nachweisbar. Eine Analyse der Expression von Komponenten der Atmungskette auf Ebene von sowohl mRNA als auch der Proteine zeigte eine überraschend deutliche Abnahme der Expression von Komplex II / SDHA und der ATP – Synthase / Komplex V. Für die bei SDHA – Defekten oft beobachtete Schädigung der mtDNA gibt es bei PARL – Defizienz keinen Anhalt; hingegen scheint die Kontrolle der ATP – Synthese durch zusätzlichen Ausfall der Aktivierung (Phosphorylierung) von AMPK zusätzlich beeinträchtigt zu sein. <br /> Zusammengefasst liegt bei der PARL – defizienten Maus eine Sarcopenie durch Beeinträchtigung der mitochondrialen Energiegewinnung vor, die ohne die sonst typischen lichtmikroskopischen Veränderungen wie sichtbare intrazelluläre Aggregate („red ragged fibers“) und Zelluntergänge sowie ohne das Auftreten eines Energiedefizits abläuft. Besonders interessant ist der hier beobachtete Effekt einer PARL-Defizienz auf die Expression weiterer Proteine der inneren Mitochondrienmembran.