Untersuchung des Einflusses des Endocannabinoidsystems auf das Schicksal, die Funktion und die Interaktion kardialer Zellen <em>in vitro </em>und<em> in vivo</em>

Abstract

Diverse Arbeiten demonstrieren den Einfluss des Endocannabinoidsystems (ECS) auf regulatorische Mechanismen im ischämischen Myokard. Besonders der Cannabinoidrezeptor 2 (CB2R) scheint an diesen Prozessen zu partizipieren und kardioprotektive Effekte vor und nach einem Myokardinfarkt zu vermitteln. Als Vorstufe zum Infarkt führen Episoden von kurzzeitiger, repetitiver I/R zu einer reversiblen Dysfunktion und myokardialer Adaptation ohne Zellverlust, dem hibernierenden Myokard. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe postulierten erstmalig eine CB2R-vermittelte, kardioprotektive Rolle anhand eines Mausmodells der repetitiven I/R, einhergehend mit Untergang von Kardiomyozyten und Ausbildung von Mikroinfarkten, verstärkter Infiltration von Makrophagen, Ersatzfibrose sowie daraus resultierend irreversibler linksventrikulärer Dysfunktion im CB2R-defizienten Myokard. Die vorliegende Promotionsarbeit befasste sich mit den zu Grunde liegenden Mechanismen auf der zellulären Ebene <em>in vivo </em>und<em> in vitro</em> und ist wesentlicher Bestandteil der zugehörigen Publikation unserer Arbeitsgruppe, welche den CB2R-Defizienz bedingten Phänotyp bzw. dessen Entstehung nach kurzer, repetitiver I/R thematisiert. <br /> Die Induktion der CB2R-Expression auf kardialen Zellen, wie Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen nach Ischämie-ähnlicher Stimulation (Hypoxie und pro-inflammatorisch) in vitro demonstrierte die potentielle Beteiligung dieses Rezeptors an post-ischämischen Prozessen im Myokard. Versuche im transgenen Mausmodell konnten beweisen, dass der Untergang von Kardiomyozyten apoptotischer Natur war und der CB2R-Defizienz geschuldet war. Als Grund für den vermehrten apoptotischen Untergang von CB2R-defizienten Kardiomyozyten konnten drei Hauptbefunde mechanistisch identifiziert werden: (1) die verminderte Neutralisierung postischämisch gebildeter Sauerstoffradikale <em>in vivo</em> (Gesamtmyokard), <em>ex vivo</em> (Langendorffperfusions-isolierte adulte Kardiomyozyten) und <em>in vitro</em> (embryonale Kardiomyozyten), (2) die verringerte Adaptation der kardialen, kontraktilen Elemente <em>in vivo</em> (Gesamtmyokard) und <em>in vitro</em> (embryonale Kardiomyozyten) und (3) das prolongierte Bestehen des proinflammatorischen Milieus bei verzögerter Auflösung der inflammatorischen Reaktion <em>in vivo</em> (Gesamtmyokard). Letztere ging dabei mit einer inhibierten Angiogenese im Myokard <em>in vivo</em> sowie in Endothelzellen der transgenen Flt-1-BAC Maus <em>in vitro</em> und mit einer kompensatorischen Hypertrophie in vitalen Kardiomyozyten im CB2R-defizienten Myokard einher.;