Desmin-assoziierte Kardiomyopathie

Abstract

Die Desmin-assoziierte Kardiomyopathie gehört zur Gruppe der Desminopathien, welche auf unterschiedliche genetische Alterationen des Strukturproteins Desmin zurückzuführen sind. Sie haben diverse Erkrankungen verschiedenster Ausprägung, hauptsächlich der Muskulatur zur Folge (Clemen et al., 2013). Klinisch besonders bedeutend sind die kardialen Phänotypen, da hieraus Kardiomyopathien, teils auch mit Todesfolge, resultieren können (Spaendonck-Zwarts et al., 2011). Die bisher am häufigsten beschriebene Mutationsform des Desmin-Gens ist die Missense-Mutation R350P. Diese Dissertationsarbeit befasst sich mit der elektrophysiologischen Charakterisierung des zugehörigen Phänotyps als humane Mimikry im Mausmodell. In dieser Versuchsreihe wurden Langzeit-EKG-Aufnahmen und elektrophysiologische Untersuchungen an Wildtyp-Mäusen und heterozygoten sowie homozygoten Trägern der R350P-Mutation durchgeführt. Des Weiteren wurden deren Herzen mittels epikardialem Mapping auf Leitungsstörungen des Myokards untersucht. Histologische Untersuchungen der Herzen sowie qPCRs unterschiedlicher Zellkompartimente sollten Aufschluss über die Folgen der genetischen Veränderung in den unterschiedlichen Genotypen liefern. Zusammenfassend ließen sich Alterationen bei EKG-Parametern (P-Dauer, HV-Zeit, AV-nodale Refraktärzeit, spontane Arrhythmien, AV-Blockaden) und Leitungseigenschaften des Myokards (herabgesetzte Leitungsgeschwindigkeit) finden. Des Weiteren wiesen die Myozyten der homozygoten Mäuse veränderte Expressionsmuster von Ionenkanälen (Nv1.5, Kv1.5) auf. Zudem zeichneten sich hetero- und homozygote Mutationsträger durch deutlich elevierte Fibrose-Anteile des ventrikulären Myokards aus. Klinisch präsentierten sich die heterozygoten Tiere mit einer erhöhten Auftretenswahrscheinlichkeit für ventrikuläre Tachykardien, die homozygoten Mutanten mit vermehrt eintretendem Vorhofflimmern. Zusammenfassend können diese Daten die Hypothese stützen, dass durch ein Zusammenspiel von alterierten Leitungseigenschaften elementarer Komponenten des Reizleitungssystems im Herzen (AV-Knoten, His-Bündel) sowie Leitungsblockaden des Myokards ein Korrelat entsteht, welches die Genese von Arrhythmien wie Vorhofflimmern und ventrikuläre Tachykardien sowie AV-Blockaden fördert.