Lysin-spezifische Demethylase 1 in hämatopoetischen und lymphatischen Neoplasien

Abstract

Lysin-spezifische Demethylase 1 (LSD1) ist eine Histondemethylase, die neben Lysinresten des Histons 3 auch weitere Proteine wie das p53 demethyliert und im Komplex mit anderen Enzymen, wie z.B. Histondeacetylasen (HDACs), einen zentralen Stellenwert in der epigenetischen Regulation einnimmt. In diversen soliden Tumoren wurde in den letzten Jahren eine LSD1 Überexpression gezeigt, die mit hochmaligner Biologie und schlechter Prognose assoziiert ist. Für die akute myeloische Leukämie (AML), eine akute hämato-onkologische Erkrankung, verdichten sich die Hinweise, dass LSD1 in einem Teil der Erkrankungen für eine fehlende Differenzierung der malignen Blasten mitverantwortlich ist. Die Vielzahl anderer hämatologischer Erkrankungen myeloischer und lymphatischer Differenzierung wurde dagegen bisher kaum untersucht. In dieser Arbeit wurde vor dem Hintergrund einer potenziellen diagnostischen oder therapeutischen Nutzung der Fragestellung nachgegangen, inwiefern in verschiedenen hämatologischen Erkrankungen eine starke LSD1 Expression vorliegt, da spezifische LSD1 Inhibitoren nach vielversprechenden präklinischen Studien aktuell in klinischen Studien evaluiert werden. Zusammenfassend haben die Ergebnisse dieser Arbeit erstmals gezeigt, dass eine LSD1 Überexpression möglicherweise auch in anderen neoplastischen hämatologischen Krankheitsentitäten neben der AML von Bedeutung ist. Dies trifft vor allem für myeloische Neoplasien wie verschiedene myeloproliferative Neoplasien (MPN) und myelodysplastischen Syndrome (MDS) zu. Innerhalb der lymphatischen Neoplasien exprimieren vor allem hochmaligne Entitäten der B-Zell- und T-Zell Reihe LSD1 in lymphatischen Geweben während dies für niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zell Reihe merklich seltener zutrifft. Die Expressionsstärke ist in immunhistochemischen Färbungen lymphatischer Neoplasien also meist geringer als in denen von Knochenmarkstanzbiopsien myeloischer Neoplasien. Sollten sich neue Therapieansätze mit spezifischen Inhibitoren von LSD1 als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit konventionellen Zytostatika oder anderen zielgerichteten Therapien in klinischen Studien als wirksam erweisen, ist eine Verwendung im erweiterten Spektrum der Hämatoonkologie zu überprüfen.