Monoklonalität Hepatitis B surface Antigen-positiver Leberzellareale bei chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion

Abstract

Die chronische Hepatitis B ist definiert durch die anhaltende Produktion des viralen Hüllproteins HBsAg, das im Serum infizierter Personen nachweisbar ist. HBsAg akkumuliert außerdem im Cytoplasma einiger Leberzellen und ist durch immunhistochemische Färbung nachweisbar. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Färbeverhalten und der Verteilung HBsAg-positiver Zellen im Leberparenchym und deren Bedeutung für den Verlauf der HBV-Infektion. Charakteristischerweise treten HBsAg-positive Zellen bei manchen Infizierten in zusammenhängenden Gruppen auf. Solche HBsAg-positiven Leberzellareale entstehen möglicherweise durch klonale Expansion einer HBV-infizierten hepatozytären Vorläuferzelle, die das HBV-Genom bei der Zellteilung an ihre Nachkommen vererbt. Alle Zellen eines solchen HBsAg-Areals wären genetisch identisch/ monoklonal. Eine histologische Methode zur Darstellung genetisch identischer Zellgruppen ist die Färbung des mitochondrialen Enzyms Cytochrom-c-Oxidase. Ein Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von HBsAg-positiven Zellgruppen auf eine monoklonale Entstehung durch Vergleich von HBsAg- und COX-Färbung in Serienschnitten.<br /> Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurden HBsAg-Färbungen von 35 Leberproben chronisch HBV-infizierter Patienten ausgewertet. In 9 Proben der 22 HBsAg-positiven Proben trat HBsAg ausschließlich in einzelnen Leberzellen auf. Für die Proben mit gruppierten HBsAg-Arealen wurde zusätzlich ein direkter COX-Serienschnitt angefertigt und mit der HBsAg-Färbung verglichen. Sowohl in der HBsAg- als auch in der COX-Färbung stellten sich homogen gefärbte Zellgruppen mit scharfen Begrenzungen, Patches genannt, dar. Die Begrenzungen dieser Patches wurden miteinander verglichen. Lagen exakt übereinstimmende Patchgrenzen in beiden Färbungen vor, wurden diese als doppelt markierte Patches (DMP) bezeichnet.<br /> Bei der Auswertung der insgesamt 437 HBsAg- und 316 COX-Patches zeigte sich, dass DMP in 9 von 14 untersuchten Patientenfällen nachweisbar waren. In keinem Fall wurden sich widersprechende oder einander überschneidende COX- und HBsAg-Patchgrenzen nachgewiesen, wie sie in Folge einer hämatogenen Verbreitung des HBV-Virus im Parenchym zu erwarten wären. Der Nachweis von DMP belegt, dass HBsAg-positive Patches monoklonal sind. Sie entstehen möglicherweise durch die Weitergabe des HBV-Erbmaterials in integrierter Form oder als cccDNA von einer hepatischen Vorläuferzelle an ihre Nachkommen. In unserer Untersuchung fand sich kein Hinweis auf ein prämalignes Potential HBsAg-positiver Zellen. Es besteht kein nachweisbarer Zusammenhang zur Prognose der HBV-Infektion. Unsere Daten stehen im Einklang mit vorangehenden Arbeiten, die ein Auftreten HBsAg-positiver Areale bei chronischen Infektionen mit niedrigem Replikationsstatus beschreiben.<br /> Die Entstehung monoklonaler HBsAg-positiver Felder steht im Zusammenhang mit der Proliferation des Leberparenchyms, die bei der Gewebsregeneration im Rahmen einer HBV-Infektion durch einen erhöhten Zellumsatz gekennzeichnet ist. Unsere Ergebnisse weisen auf die Entstehung der HBsAg-Patches bei der Leberregeneration nach dem Modell des limitierten kohärenten klonalen Wachstum hin, das erstmals von Nesbitt beschrieben wurde.