Der Einfluss von Nonylphenolen auf die Entwicklung des Nervensystems und die synaptische Plastizität

Abstract

Bei Nonylphenolen handelt es sich um eine Gruppe chemischer Verbindungen mit aromatischem Ring, Hydroxylgruppe und einer Nonyl-Seitenkette, die entweder verzweigt oder linear vorliegen kann. Das technische Nonylphenol besteht aus einer Mischung verschiedener Konstitutionsisomere und Enantiomere und dient als Vorläuferprodukt der Nonylphenolethoxylate. Diese finden Einsatz als Formulierungshilfsstoffe und in Farben und Lacken. Die Chemikalie lässt sich in vielen umweltrelevanten Matrices finden und ubiquitär in Lebensmitteln nachweisen. Weiterhin wurden Nonylphenole in verschiedenen menschlichen Geweben detektiert, wobei sie plazentagängig sind und die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Sie sind der Gruppe endokriner Disruptoren zuzuordnen und können das natürliche Hormon 17β-Östradiol von seinem Rezeptor verdrängen und ihn somit kompetitiv hemmen oder transaktivieren. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass ein technisches Nonylphenol-Gemisch in einem Konzentrationsbereich von 0,05 nM bis 1 µM keine toxischen Effekte auf Neuroblastomzellen der Linie B35 ausübt. Jedoch inhibierte eine Inkubation mit der Chemikalie signifikant die durchschnittliche Länge von Zellausläufern in B35-Zellen sowie in Primärzellen des Kleinhirns aus der Maus. Dieser Effekt ist vermutlich partiell auf die reduzierte Signaltransduktion der ERK1/2 Kinase zurückzuführen. Als Folge einer Nonylphenolbehandlung reagierten Primärzellen mit einer gehemmten Bildung oder Rückbildung Synaptophysin-haltiger Vesikel, was in einer verringerten synaptischen Plastizität konvergieren könnte. Weiterhin änderte sich unter Einfluss der Chemikalie die Verteilung von Aktin und Tubulin innerhalb der B35-Zellen, deren Proliferation sowie deren Adhäsions- und Migrationsverhalten. Zusätzlich konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die isolierten Nonylphenolisomere NP65, NP111 und NP112 das Auswachsen von B35-Zellausläufern in unterschiedlicher Weise beeinflussten. Während die Isomere NP65 und NP111 dosisabhängig zu einer Verkürzung der Neuriten führten, zeigte das Isomer NP112 keinen Effekt. In Zebrafischen führte eine Nonylphenol-Exposition zu einer verstärkten Proliferation oder Migration unreifer Oligodendrocyten-Vorläuferzellen und reifer Oligodendrocyten. Zudem wurde in Sagittalschnitten der Zebrafischlarven eine erhöhte Proliferation und Apoptose im Rückenmark der Fische nachgewiesen. Insgesamt lässt sich zusammenfassen, dass Nonylphenole fundamentale Prozesse der Zelldifferenzierung und neuronaler Vorgänge in verschiedenen Zellsystemen und Organismen ändern und somit einen negativen Einfluss auf die Entwicklung des Nervensystems und die synaptische Plastizität hervorrufen können.

Nonylphenols are a group of chemical compounds consisting of an aromatic ring, hydroxyl group and a nonyl- side chain, which can be either branched or linear. The technical nonylphenol consists of a mixture of different constitutional isomers and enantiomers and serves as a precursor of nonylphenol ethoxylates. Nonylphenol ethoxylates are widely used as detergents and cleansing formulations. The chemical is found in many environmentally relevant matrices and can be ubiquitously detected in food. Besides this, nonylphenols were also identified in various human tissues and they are also able to cross the blood-brain barrier. They belong to the group of endocrine disruptors which are supposed to displace the natural hormone 17β-estradiol from its receptor and thus competitively inhibit or trans-activate it. In the present work it is shown that a technical nonylphenol mixture in a concentration range from 0.05 nM to 1 μM exerts no toxic effects on neuroblastoma cells of the line B35. However, incubation with the chemical significantly inhibited the average length of cell protrusions in B35 cells as well as in primary mouse cerebellar neurons. This effect might be partially attributable to an influence on the signal transduction of ERK1/2 kinases. As a result of nonylphenol treatment, primary cells reacted with an inhibition in formation or in regression of synaptophysin-containing vesicles, which could converge in a reduced synaptic plasticity. Furthermore, under influence of the chemical, the distribution of actin and tubulin within the B35 cells, their proliferation and their adhesion and migration behavior changed. Additionally, it is shown that the single nonylphenol isomers NP65, NP111 and NP112, respectively, influenced the outgrowth of B35 cell protrusions in different manners. While the isomers NP65 and NP111 dose-dependently led to a reduction of mean neurite lengths, the isomer NP112 showed no effect. In zebrafish nonylphenol-exposition resulted in an increased formation or migration of immature oligodendrocyte progenitor cells and mature oligodendrocytes. In addition, sagittal sections of the zebrafish larvae showed increased proliferation and apoptosis in the spinal cord of the fish. Increased migration or disturbed differentiation of myelinating oligodendroglial cells can lead to increased myelination of cell bodies. In summary, nonylphenols can alter fundamental processes of cell differentiation and neural mechanisms in different cellular systems and organisms, thus causing a negative impact on the development of the nervous system and the synaptic plasticity.