The Influence of Solvent Reorganization on Organocatalytic Reactions

Abstract

In the last decades N-heterocyclic carbenes have shown a certain potential as organocatalysts. In addition to the formation of regio- and stereoselective C-C coupling reactions, their scope of application includes the activation of CO₂. The active site of the carbene - the electron lone pair on the hypovalent carbon atom - is on the one hand a very strong nucleophile, but on the other hand it also serves as a potential interaction acceptor site for hydrogen bonds and can therefore be blocked by solvents with appropriate functional groups. In order to develop efficient catalyst-solvent systems, a deeper understanding of this interplay is essential. This thesis makes a valuable contribution to this issue by the aid of quantumchemical calculations and classical molecular dynamics simulations. First, a summary of the current state of research in the field of carbenes is included in chapter 1.1. Thereby, the main focus is on a discussion of the assumed reaction mechanism and the observed influences by the respective solvent on the reactivity and selectivity of the catalyst. This is followed by the short chapter 1.2, which summarizes the basic knowledge about hydrogen bonds. Based on this level of knowledge, some target questions are formulated in chapter 1.3 and the work steps required to answer them are marked out in the form of milestones. In order to process these milestones, besides others an advanced method for analyzing the dynamic properties of hydrogen bonds is required. As such a method the Reactive Flux approach is introduced and the corresponding mathematics are derived in chapter 2.1. <br /> The first milestone consists of the development of a molecular dynamics model which is suitable for simulations of catalyst-solvent systems of sufficient size over a period which is long enough to represent the reorganization of the hydrogen bond network formed by the solvent with the catalyst incorporated therein. Such a model is presented in chapter 3.1 and applied to a first test in chapter 3.2. As a second milestone, an implementation of the Reactive Flux approach was proposed. The successful completion of this task is described in chapter 3.3 and the robustness of the method is demonstrated in the following chapter 3.4. The processing of the third milestone requires simulations of various potential catalysts in different solvents with the aid of the model developed in milestone 1 and a subsequent analysis of the structure of the corresponding hydrogen bonds, as well as their dynamic behavior using the method from milestone 2. This central study is described in chapter 3.5. Finally, milestone 4 requires an investigation of the activation step of the catalytic cycle by means of quantum chemical calculations in order to achieve a complete picture. In this first reaction step a precursor cation is first deprotonated and the formed carbene afterwards performs a nucleophilic attack on the substrate to form the so-called Breslow-Intermediate. In the investigations presented in chapter 3.6, a new, energetically much more favorable transition state is presented, which enables these two reactions in a single concerted step. Finally, in chapter 3.8 some observations that initially appear to be contradictory are discussed and brought into line with the results shown above.

<strong>Der Einfluss von Lösemittelreorganisation auf organokatalytische Reaktionen</strong> <br /> In den letzten Jahrzehnten zeigte sich das Potential von N-heterozyklischen Carbenen als Organokatalysatoren. Ihre Anwendungsgebiete umfassen neben der Vermittlung von regio- und stereoselektiven C-C Kopplungsreaktionen auch die Aktivierung von CO2. Das aktive Zentrum der Carbene - das freie Elektronenpaar am hypovalenten Kohlenstoffatom - ist einerseits als sehr starkes Nukleophil aktiv, andererseits dient es jedoch auch als potentieller Wechselwirkungsakzeptor für Wasserstoffbrücken und kann somit von Lösemitteln mit entsprechenden funktionellen Gruppen blockiert werden. Um effiziente Katalysator-Lösemittel-Systeme zu entwickeln ist ein tiefergehendes Verständnis dieses Wechselspiels unumgänglich. Diese Doktorarbeit liefert hierzu einen wertvollen Beitrag mit Hilfe von quantenchemischen Rechnungen sowie klassischen Moleküldynamik Simulationen. <br /> Zuerst erfolgt in Kapitel 1.1 eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Forschung auf dem Gebiet der Carbene. Hierbei wird der Hauptaugenmerk auf eine Diskussion des angenommenen Reaktionsmechanismus sowie der beoachteten Einflüsse durch das jeweilige Lösemittel auf die Reaktivität und die Selektivität als Katalysator gelegt. Anschließend folgt mit 1.2 ein kurzes Kapitel, welches das grundsätzliche Wissen über Wasserstoffbrücken zusamenfasst. Basierend auf diesem Wissenstand werden in Kapitel 1.3 einige grundlegende Fragen formuliert und die zu deren Beantwortung nötigen Arbeitsschritte in Form von Meilensteinen erfasst. Zur Bearbeitung dieser Meilensteine ist unter anderem eine fortgeschrittene Methode zur Analyse der dynamischen Eigenschaften von Wasserstoffbrückenbindungen nötig. Mit dem Reactive Flux Verfahren wird eine solche Methode in Kapitel 2.1 vorgestellt und die mathematischen Hintergründe näher ausgeleuchtet. <br /> Der erste Meilenstein beinhaltet die Entwicklung eines molekulardynamischen Modelles welches geeignet ist, ein Katalysator-Solvent-System ausreichender Größe über einen Zeitraum zu simulieren der lang genug ist um die Reorganisation des durch das Lösemittel gebildeten Wasserstoffbrückennetzwerkes mitsamt des darin inkorperierten Katalysators darzustellen. Ein solches Modell wird in Kapitel 3.1 vorgestellt und in Kapitel 3.2 einem ersten Test unterzogen. Als zweiten Meilenstein wurde eine Implementierung des Reactive Flux Verfahrens vorgeschlagen. Die erfolgreiche Bearbeitung dieser Aufgabe wird in Kapitel 3.3 beschrieben und die Stabilität der Methode im darauf folgenden Kapitel 3.4 demonstriert. Die Bearbeitung des dritten Meilensteins erfordert schließlich die Durchführung von Simulationen verschiedener potentieller Katalysatoren in verschiedenen Lösemitteln unter Zuhilfenahme des in Meilenstein 1 entwickelten Modelles und eine anschließende Analyse der Struktur der entsprechenden Wasserstoffbrücken, sowie deren dynamischen Verhaltens durch die Methode aus Meilenstein 2. Diese zentrale Studie wird in Kapitel 3.5 beschrieben. Meilenstein 4 erfordert schließlich eine Untersuchung des Aktivierungsschrittes des katalytischen Kreislaufs durch quantenchemische Rechnungen um ein vollständiges Bild zu bekommen. In diesem Reaktionsschritt wird ein Vorläuferkation zuerst deprotoniert und greift anschließend das Substrat nukleophil an wobei sich das sogenannte Breslow-Intermediat bildet. Bei den in Kapitel 3.6 präsentierten Untersuchungen konnte ein neuartiger, energetisch deutlich günstiger liegender Übergangszustand gefunden werden, welcher diese beiden Reaktionen in einem einzelnen konzertierten Schritt ermöglicht. In Kapitel 3.8 werden abschließend einige anfangs widersprüchlich erscheinende Beobachtungen diskutiert und in Einklang mit den zuvor gezeigten Ergebnissen gebracht.