Untersuchungen zur Aktivierung des Gerinnungsfaktors XI

Abstract

<srong>Einleitung:</srong> Der Gerinnungsfaktor XI (FXI) kann sowohl im Rahmen der Kontaktaktivierung durch den aktiven Gerinnungsfaktor XII als auch extrinsisch durch Thrombin aktiviert werden. Man nimmt an, dass die Aktivierung von FXI durch Thrombin den physiologisch relevanten Weg darstellt und eine entscheidende Rolle in der Amplifikationsphase der Thrombinbildung spielt. Aus In-Vitro-Experimenten ist bekannt, dass für die thrombininduzierte FXI-Aktivierung ein Kofaktor benötigt wird. Der genaue Ablauf der FXI-Aktivierung in vivo ist jedoch bislang nicht vollständig verstanden. In dieser Studie wird die Rolle von Thrombin bei der Bildung von aktiviertem FXI (FXIa) in vivo untersucht. <br /> <strong>Methoden:</strong> In einer Kohorte von 79 Probanden wurde die zeitabhängige Thrombin- und FXIa-Bildung nach einer Gerinnungsaktivierung durch die intravenöse Injektion von 15 µg/kg rekombinantem aktiviertem Gerinnungsfaktor VIIa (rFVIIa) untersucht. Eine weitere Kohorte bestand aus 35 Patienten, bei denen die Thrombin- und FXIa-Bildung im Verlauf von elektiven orthopädischen Operationen gemessen wurde. Die Quantifizierung von FXIa erfolgte mithilfe eines im Rahmen dieser Studie entwickelten Enzyme-Capture-Assays unter Verwendung eines monoklonalen FXI-spezifischen Antikörpers. Die Thrombinbildung wurde mithilfe eines Oligonukleotid-basierten Enzyme-Capture-Assays und der Messung indirekter Thrombinbildungsmarker erfasst. <br /> <strong>Ergebnisse:</strong> In der FVIIa-Kohorte blieben FXIa und Thrombin unterhalb ihrer unteren Bestimmungsgrenze. Im Gegensatz dazu stiegen die mittleren Thrombinspiegel während der Operationen von &#60; 1,06 pmol/l präoperativ auf 9,96 pmol/l intraoperativ an (P = 0,001). Der Thrombinanstieg wurde begleitet von einem FXIa-Anstieg von 3,69 pmol/l auf 9,41 pmol/l (P = 0,001). Die FXIa-Spiegel blieben 24 Stunden postoperativ mit 9,38 pmol/l signifikant erhöht (P = 0,001). In beiden Kohorten ließ sich ein signifikanter Anstieg der indirekten Thrombinbildungsmarker nachweisen. <br /> <strong>Schlussfolgerung:</strong> Die Aktivierung von FXI in vivo erfordert spezifische Merkmale, die lediglich im Wundgebiet vorhanden sind. Das Ausbleiben einer FXIa-Bildung nach rFVIIa-Injektion könnte durch das Fehlen erforderlicher Kofaktoren von Thrombin in Abwesenheit einer Gefäßverletzung erklärt werden.