E-Dissertationen

Postoperative Ergebnisse kombinierter Trikuspidalklappenoperation über Sternotomie im Vergleich zu minimalinvasiver Chirurgie

Thu, 18 Jun 2026 00:00:00 GMT

Postoperative Ergebnisse kombinierter Trikuspidalklappenoperation über Sternotomie im Vergleich zu minimalinvasiver Chirurgie Klocksin, Clara Meret Hintergrund: Die minimalinvasive Trikuspidalklappenchirurgie über eine videoassistierte rechte Minithorakotomie stellt eine weniger invasive Alternative zur konventionellen medianen Sternotomie bei der chirurgischen Behandlung von Trikuspidalklappenerkrankungen dar. Ziel dieser Studie war es, die Durchführbarkeit und die postoperativen Ergebnisse beider Operationsverfahren zu vergleichen.
Methoden: In dieser retrospektiven Single-Center-Analyse wurden 180 Patientinnen und Patienten untersucht, die zwischen 2017 und 2021 an der Klinik für Herzchirurgie des Universitätsklinikums Bonn eine isolierte oder kombinierte Trikuspidalklappenoperation erhalten haben. Die Einteilung erfolgte in eine Sternotomie-Gruppe mit 152 Personen und eine MIC-Gruppe mit 28 Personen. Klinische und echokardiographische Parameter wurden prä- und postoperativ ausgewertet. Es wurde eine Propensity-Score-Matching-Analyse anhand von Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und EuroSCORE II durchgeführt, wodurch zwei vergleichbare Gruppen mit jeweils 24 Patientinnen und Patienten gebildet wurden.
Ergebnisse: Die chirurgische Behandlung der Trikuspidalklappe erfolgte entweder über eine mediane Sternotomie oder einen videoassistierten minimalinvasiven Zugang mittels rechter Minithorakotomie. Beide Verfahren erwiesen sich als effektiv und sicher. Das minimalinvasive Verfahren war hinsichtlich der Operationszeiten (Operationsdauer, Herz-Lungen-Maschinen- und Aortenklemmzeiten) nicht nachteilig. Der Transfusionsbedarf war in der MIC-Gruppe geringer. Die Mortalitätsraten waren in beiden Gruppen niedrig. Echokardiographisch zeigte sich in beiden Gruppen eine deutliche Reduktion der Trikuspidalklappeninsuffizienz mit einer Wiederherstellung einer guten Klappenfunktion.
Schlussfolgerung: Die videoassistierte minimalinvasive Trikuspidalklappenchirurgie über eine rechte Minithorakotomie stellt eine sichere und effektive Alternative zur konventionellen Sternotomie dar.

Risk factors initiating tolerance breakdown towards coagulation factor VIII during immune tolerance induction therapy

Thu, 18 Jun 2026 00:00:00 GMT

Risk factors initiating tolerance breakdown towards coagulation factor VIII during immune tolerance induction therapy Abdelmageed, Amina Hemophilia A (HA) is a hereditary bleeding disorder caused by a deficiency in coagulation factor VIII (FVIII). Despite FVIII replacement therapy, a significant proportion of patients develop neutralizing FVIII-specific antibodies (inhibitors), rendering the treatment ineffective. To address this, a high-dose regimen known as immune tolerance induction (ITI) has been developed, aiming to re-establish peripheral FVIII tolerance and eradicate these inhibitors. In a recent study, our group identified FVIII-specific regulatory T cells (Tregs) as key players in ITI success. Here, we investigate how immunological challenges, specifically Staphylococcus aureus (USA300 LAC) infection, can impact the stability of peripherally induced tolerance.
Using in vivo and in vitro models, we demonstrate that Staphylococcus aureus infection disrupts ITI by reactivating FVIII-specific B cells through direct stimulation of TLR2 and subsequent activation of the mTOR/STAT3 pathways, which are downregulated in tolerized B cells when compared to prophylactically activated cells. Infection induced a spike in FVIII-specific inhibitor production by directly stimulating B cells and by promoting the differentiation of Tregs and naïve T cells into follicular helper T cells, thereby enhancing the humoral response. Although FVIII-specific Tregs expand in vivo during infection, they acquire pro-inflammatory features, including increased proliferation and expression of transcription factors such as T-bet. Functional suppression assays in vitro reveal that these bacteria-exposed Tregs are dysfunctional, exhibiting reduced suppressive capacity and phenotypic instability driven by TLR2 signaling.
Importantly, PD-1 stimulation mitigates infection-induced B cell activation by inhibiting the mTOR pathway and the STAT3 pathway, possibly through PTEN activation, identifying PD-1 signaling as an attractive candidate for therapy to prevent S. aureus-mediated tolerance modulation. This may apply to other bacterial infections potently activating the mTOR/STAT3 pathway.
Collectively, the data elucidates mechanisms by which bacterial infections destabilize immune tolerance and identify candidate biomarkers and therapeutic targets to predict and prevent ITI failure.

Bedeutung der Leberdekompensation für kardiovaskuläre Ereignisse bei Leberzirrhose und koronarer Herzkrankheit

Tue, 16 Jun 2026 00:00:00 GMT

Bedeutung der Leberdekompensation für kardiovaskuläre Ereignisse bei Leberzirrhose und koronarer Herzkrankheit Stoltenberg, Anna Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose weisen häufig kardiovaskuläre Komorbiditäten auf. Insbesondere bei gleichzeitig bestehender koronarer Herzkrankheit (KHK) ist bislang unzureichend untersucht, ob und in welchem Ausmaß eine Dekompensation der Leberzirrhose mit dem Risiko weiterer kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit war die Analyse der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse sowie die Identifikation relevanter Risikofaktoren bei Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose und KHK.
In einer retrospektiven, monozentrischen Kohortenstudie wurden 130 Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose und dokumentierter KHK eingeschlossen. Primärer Endpunkt war das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse innerhalb eines Jahres nach Studieneinschluss, sekundärer Endpunkt die Einjahresmortalität. Zur Risikostratifikation wurden insbesondere die Child-Turcotte-Pugh-(CTP)-Klassifikation sowie der Model-for-End-Stage-Liver-Disease-(MELD)-Score untersucht.
Innerhalb eines Jahres entwickelten 20 von 130 Patientinnen und Patienten (15 %) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis. Hierzu zählten Arrhythmien, neu diagnostizierte Herzinsuffizienz sowie ischämische Ereignisse. Die Einjahresmortalität betrug 39 %. Eine fortgeschrittene Leberdekompensation, abgebildet durch höhere MELD-Scores und CTP-Klassen B/C, erwies sich als unabhängiger Prädiktor für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass eine Leberdekompensation mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose und KHK assoziiert ist. Leberbezogene Prognosescores könnten zur Identifikation von Hochrisikopatientinnen und -patienten beitragen und die kardiovaskuläre Risikostratifikation dieser klinisch besonders vulnerablen Patientengruppe verbessern.

The Role of Neutrophils and NETosis in Experimental Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury

Thu, 11 Jun 2026 00:00:00 GMT

The Role of Neutrophils and NETosis in Experimental Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury Bremer, Anna-Sophie Hypoxic-ischemic (HI) injury, which arises from a reduction in cerebral blood flow and oxygen availability shortly after birth, triggers a profound neuroinflammatory response characterized by activation of microglia and astrocytes, leading to neuronal and endothelial cell damage. Recent evidence indicates that microglia contribute to the recruitment of neutrophils into the brain, suggesting a crucial role for these immune cells in the early stages of injury progression.
This study aimed to investigate the role of neutrophil extracellular trap NET formation (NETosis) in the pathophysiology of HI brain injury and to explore the therapeutic potential of NETosis inhibition. Single-nucleus RNA sequencing of cortical tissue after HI identified a distinct neutrophil population expressing NETosis-related marker genes. To determine whether hypoxia and nutrient deprivation can directly induce NET formation, an oxygen-glucose deprivation (OGD) model was employed. OGD induced NETosis in the reoxygenation phase, indicated by increased citrullinated histone H3 (H3Cit) and matrix metalloproteinase-9 (MMP9) release, both of which were reduced by the peptidylarginine deiminase 4 (PAD4) inhibitor Cl-amidine. To assess the contribution of NETosis to neuronal cell damage in a co-culture system, PC12 cells were used as a neuronal-like model. NETosis exacerbated the loss of cell viability in PC12 cultures following OGD stress. Treatment with Cl-amidine during neutrophil co-culture significantly reduced PC12 cell apoptosis, indicating that NETosis contributes to neuronal injury under HI conditions. To translate these findings in an in vivo model, Cl-amidine was administered in a neonatal rat model of HI using postnatal day 7 (P7) Wistar rats. Treatment with Cl-amidine reduced brain area loss in a dose-dependent manner and significantly decreased cortical expression of NETosis-associated proteins 48 h after HI compared to Vehicle controls. Behavioral testing six weeks post-injury revealed improved locomotor outcomes in Cl-amidine-treated animals, however cognitive function at 3 month after HI could not be improved.
The second part of this study examined caffeine, a known neuroprotective compound in neonatal HI, for its effects on neutrophil activation and NETosis. In OGD/Reoxygenation experiments, caffeine inhibited NETosis in a dose-dependent manner. Transcriptomic and protein analyses revealed reduction of protein kinase C (PKC) pathway-related genes after caffeine treatment. Reduced pERK, PAD4 and H3Cit expression suggested that caffeine-mediated NETosis inhibition occurs via suppression of PKC-ERK signaling.
Overall, these findings provide new insights into the contribution of neutrophils and NETosis to neonatal HI brain injury and identified NETosis inhibition as a promising therapeutic approach for neonatal neuroprotection after HI.