E-Dissertationen

Vergleich von Vollblut-basierten Methoden und Lichttransmissionsaggregometrie zum Wirksamkeitsnachweis einer antithrombozytären Therapie in einer realen Patientenpopulation

Fri, 06 Mar 2026 00:00:00 GMT

Vergleich von Vollblut-basierten Methoden und Lichttransmissionsaggregometrie zum Wirksamkeitsnachweis einer antithrombozytären Therapie in einer realen Patientenpopulation Klee, Johannes Paul Zentrale Forschungsfrage dieser Arbeit war, ob Vollblut-basierte Testmethoden die pharmakologische Wirksamkeit einer antithrombozytären Therapie unter realen Bedingungen zuverlässig nachweisen können. Um diese Frage zu beantworten, wurde eine große Patientenpopulation unter oraler Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren retrospektiv analysiert. Bei diesen Patienten war die Wirkung von ASS mit dem PFA-Test und die Wirkung von P2Y12-Inhibitoren mittels Impedanzaggregometrie, zwei Vollblut-basierten Testmethoden, untersucht worden. Gleichzeitig standen als Referenz mittels LTA erhobene Ergebnisse bei allen Patienten zur Verfügung. Ziel der Arbeit war es festzustellen, ob die vorgenannten Vollblut-basierten Methoden für den Wirksamkeitsnachweis von ASS bzw. P2Y12-Inhibitoren unter realen Bedingungen geeignet sind.

Untersuchungen epigenetischer Veränderungen während der fetalen Entwicklung des Auges

Fri, 06 Mar 2026 00:00:00 GMT

Untersuchungen epigenetischer Veränderungen während der fetalen Entwicklung des Auges Jost, Michael Thorsten In den letzten Jahren gewann die Epigenetik als Teilgebiet der molekulargenetischen Forschung zunehmend an Bedeutung. Bislang ist jedoch nur relativ wenig über epigenetische Veränderungen während der Entwicklung des menschlichen Auges bekannt. Im Rahmen dieser Studie wurde die globale Ausprägung verschiedener epigenetischer Marker während der fetalen Entwicklung des menschlichen Auges untersucht. Dazu wurden 34 humane fetale Augen aus der 11. bis 38. Gestationswoche mittels immunhistochemischer Färbungen auf globale Modifikationen, sowohl von Histon 3 und 4 als auch der DNA-Methylierung und DNA-Hydroxymethylierung, untersucht.
In allen betrachteten okulären Strukturen konnten die untersuchten Marker nachgewiesen werden. Die nukleäre Färbeintensität von Kornea, Kammerwinkel, Aderhaut und Retina wurde mittels eines Scores aus dem Anteil der angefärbten Zellkerne und der Intensität der Färbung bestimmt. Besondere Berücksichtigung erhielt die Retina; hier wurden zentrale und periphere Bereiche sowie die einzelnen Netzhautschichten separat betrachtet.
Die Ergebnisse zeigen sowohl für Histonmodifikationen als auch für die globale Methylierung und Hydroxymethylierung von DNA-Basen eine signifikante Abnahme des Scores mit zunehmendem Gestationsalter. Dies lässt auf eine vermehrte Aktivität epigenetischer Prozesse in frühen Entwicklungsphasen mit sukzessiver Abnahme im weiteren Verlauf der Entwicklung schließen. Die Auswertung der Retina zeigt, dass epigenetische Prozesse nicht in der gesamten Retina in gleichem Maße auftreten; vielmehr finden sich erhebliche Differenzen sowohl zwischen zentralen und peripheren Bereichen als auch zwischen den retinalen Schichten und Zelltypen.
Diese Untersuchung zeigt erstmals lokalisationsspezifisch okuläre epigenetische Veränderungen an humanen Augen über nahezu die gesamte Fetalperiode. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass epigenetische Veränderungen während der fetalen Entwicklung insbesondere in der Retina einem komplexen Muster folgen. Bei der zukünftigen Betrachtung der Retina als Forschungsobjekt der Epigenetik sollte daher berücksichtigt werden, dass sich diese hinsichtlich der epigenetischen Entwicklung als heterogenes Gewebe darstellt und die einzelnen Zelltypen separat betrachtet werden müssen. Die in der Studie gewonnenen Erkenntnisse liefern darüber hinaus Ansatzpunkte für weiterführende Untersuchungen, um die epigenetischen Prozesse zukünftig noch präziser zu charakterisieren.

Exom-Analysen und Re-Sequenzierung von Kandidatengenen beim Blasenekstrophie-Epispadie Komplex

Fri, 06 Mar 2026 00:00:00 GMT

Exom-Analysen und Re-Sequenzierung von Kandidatengenen beim Blasenekstrophie-Epispadie Komplex Köllges, Ricarda Der Blasenexstrophie-Epispadie-Komplex (BEEK) umfasst ein Spektrum angeborener Fehlbildungen, die die Bauchwand, das knöcherne Becken, die Harnwege, die äußeren Geschlechtsorgane und in schweren Fällen auch den Magen-Darm-Trakt betreffen. Zur Identifizierung von Kandidatengenen erfolgte eine Exomanalyse von Fall-Eltern-Trios mit Kloakenexstrophie (KE), der schwersten Ausprägung des BEEK, sowie die Analyse eines eines Geschwisterpaares mit klassischer Blasenexstrophie (BE) und Epispadie (E).
Ergänzend wurde eine umfassende Resequenzierung von BE-Patienten mit Fokus auf Kandidatengene aus der Exomanalyse sowie bereits bekannte Kandidatengene aus der phänokritischen BE-Region 22q11.2 durchgeführt.
Die Exomsequenzierung der KE-Fall-Eltern-Trios identifizierte zwei Kandidatengene mit de-novo-Varianten (NR1H2, GKAP1), vier Kandidatengene mit autosomal-rezessiven biallelischen Varianten (AKR1B10, CLSTN3, NDST4, PLEKHB1) und ein Kandidatengen mit Hinweisen auf uniparentale Disomie (SVEP1). In der erweiterten Kohorte konnten jedoch keine weiteren Variantenträger in diesen Genen nachgewiesen werden. Die Analyse des betroffenen Geschwisterpaares ergab keine überzeugenden Kandidatengen.
Die Resequenzierung der Gene in der Region 22q11.2 identifizierte zwei hochkonservierte Frameshift-Varianten in LZTR1 (c.978_985del, p.Ser327fs6) und SLC7A4 (c.1087delC, p.Arg363fs68), die bei zwei unabhängigen männlichen BE-Patienten zu vorzeitigen Stoppcodons führten.
Die Ergebnisse stützen frühere Hinweise auf eine Beteiligung von LZTR1 an der Pathogenese der BE, erfordern jedoch zusätzliche funktionelle Studien.

Wirksamkeit von Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom und sein Einfluss auf die Skelettmuskelmasse

Thu, 05 Mar 2026 00:00:00 GMT

Wirksamkeit von Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom und sein Einfluss auf die Skelettmuskelmasse Peña Solano, Ana Sofía Lenvatinib ist ein multipler Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit inoperablem Leberzellkarzinom (HCC) zugelassen ist. Es wird vermutet, dass TKIs den Muskelabbau bei Patienten mit Krebs verstärken. In dieser Studie analysieren wir die Rolle des Muskelabbaus bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die mit Lenvatinib behandelt wurden. Es handelt sich um eine retrospektive Analyse einer realen Kohorte von 25 Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die von August 2018 bis März 2021 in Deutschland mit Lenvatinib behandelt wurden. Die Patienten wurden hinsichtlich des Verlusts an Skelettmuskelmasse während der ersten drei Monate der Lenvatinib-Therapie stratifiziert. Das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Toxizität wurden für alle Patienten analysiert, insbesondere hinsichtlich des Muskelverlusts vor und während der ersten drei Monate der Therapie mit Lenvatinib. Drei Monate nach Beginn der Therapie mit Lenvatinib wurde bei 60 % der Patienten eine signifikante Verringerung der Muskelmasse beobachtet (p = 0,035). Trotz des zunehmenden Verlusts an Skelettmuskulatur profitierten die Patienten unserer Kohorte von Lenvatinib hinsichtlich OS und PFS und zeigten keine erhöhte Toxizität. Darüber hinaus war der Muskelverlust in der univariaten Analyse kein negativer Prädiktor für das Überleben (p = 0,675). Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom leiden unter Skelettmuskelverlust während der Behandlung mit Lenvatinib. Somit sollte eine Beurteilung und eine Prophylaxe des Skelettmuskelstatus bei einer Therapie mit Lenvatinib empfohlen werden.
Abschließend konnte in dieser retrospektiven Studie der Bonner Kohorte festgestellt werden, dass bezüglich des OS, PFS, ORR sowie des Nebenwirkungsprofils ähnliche Ergebnisse unter Lenvatinib-Behandlung als die in der prospektiven multizentrischen Phase III REFLECT-Zulassungsstudie vorliegen.