Fakultäten der Universität Bonn

Molekular-pharmakologische Ansätze zur Sensitivierung von Glioblastom-Zellen gegenüber Temozolomid

Thu, 16 Jul 2026 00:00:00 GMT

Molekular-pharmakologische Ansätze zur Sensitivierung von Glioblastom-Zellen gegenüber Temozolomid Haas, Bernd-Bodo Glioblastome gehören zu den aggressivsten Tumoren des Gehirns und zeichnen sich durch infiltratives Wachstum, Nekrose und mikrovaskuläre Proliferation aus. Seit nunmehr 20 Jahren besteht die Therapie aus Operation, Strahlentherapie und adjuvanter Chemotherapie mit dem Zytostatikum Temozolomid (TMZ). Bis heute gab es keine substanziellen Fortschritte in der Therapie, weshalb die 5-Jahresüberlebensrate immer noch bei nur etwa 6% liegt. Ein Hauptproblem der Chemotherapie ist eine intrinsische Resistenz der Tumore gegenüber TMZ. Ein wichtiger Marker für das Ansprechen auf die Therapie ist das DNA-Reparaturenzym O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), das in etwa 60% der Glioblastome aktiv ist und somit das Ansprechen auf TMZ verringert. Daneben sind in Glioblastomen aber auch andere DNA-Reparaturenzyme dereguliert und die Tumore tragen Mutationen in Genen von Tumorsuppressor- und Rezeptortyrosinkinase-Signalwegen, die einen Einfluss auf die TMZ-Resistenz haben können. Das Ziel der vorgelegten Arbeiten war es, die Expression und den Aktivierungsstatus der für die TMZ-Resistenz relevanten Signalwege in humanen Glioblastom-Biopsien und -Zellen zu untersuchen und durch gezielte pharmakologische Beeinflussung aktivierter Signalwege ein verbessertes Ansprechen der Zellen auf TMZ zu erreichen. In zwei Arbeiten konnten der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Signalweg als lohnendes Therapieziel identifiziert werden. Die gesamte Signalkaskade war in Glioblastom-Gewebe und -Zellen überaktiviert und eine pharmakologische Hemmung der PI3K sensitivierte die Zellen gegenüber der TMZ-Behandlung. Eine Hemmung ebenfalls überaktiver MAP-Kinase-Signalwege hatte hingegen keinen Einfluss auf die TMZ-Sensitivität. Im Zusammenspiel mit der PI3K wurde auch das in der Redox-Homöostase involvierte Thioredoxin (Trx)-System als möglicher Angriffspunkt identifiziert. Eine Hemmung beider Signalwege induzierte synergistisch Apoptose in Glioblastom-Zellen und verbesserte das Ansprechen auf TMZ. Eine Hemmung des Trx-Systems auf die Wirkung von TMZ war zum Zeitpunkt der Studiendurchführung in der Literatur noch nicht beschrieben. Nachfolgende präklinische Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen belegen die Relevanz der Ergebnisse, was zusätzlich durch aktuell laufende klinische Studien mit PI3K- und Trx-Reduktase-Inhibitoren untermauert wird. Neben der Verwendung adjuvanter Arzneimittel zur Verringerung der TMZ-Resistenz hat sich in den letzten Jahren auch die Hemmung der zellulären Seneszenz durch Senolytika als therapeutischer Angriffspunkt herauskristallisiert. Insbesondere TMZ induziert über die Zeit effektiv Seneszenz in Glioblastom-Zellen, wodurch sie Therapie-resistent und aggressiver werden. In einer der vorgelegten Arbeiten wurden die beiden spannungsaktivierten Kaliumkanäle hERG und Eag1 als potenzieller Angriffspunkt zur Reduzierung der Seneszenz identifiziert. Durch eine Hemmung der Kanäle mit dem Antihistaminikum Astemizol wurde eine synergistische Steigerung der Apoptoseraten in Kombination mit TMZ beobachtet bei gleichzeitiger Reduktion der seneszenten Zellpopulation um etwa 50%. Der Einfluss einer hERG/Eag1-Hemmung auf die Therapie-induzierte Seneszenz von Glioblastomen ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Die Ergebnisse der Arbeiten werden unterstützt durch klinische Daten anderer Arbeitsgruppen, die zeigen, dass Glioblastom-Patienten, die im Tumorgewebe hERG überexprimieren, von einer adjuvanten Therapie mit Arzneistoffen profitieren, die den Kanal hemmen. Das durch extensive mediale Berichterstattung bekannt gewordene Opioid Methadon als adjuvante Therapieoption beim Glioblastom wurde in zwei weiteren Arbeiten untersucht. Dabei zeigte es weder Effekte auf die Seneszenz noch verbesserte es das Ansprechen der Glioblastom-Zellen auf TMZ. Die Ergebnisse der Arbeiten unterstützen somit nicht die Verwendung von Methadon in der Glioblastom-Therapie. Zurzeit laufen klinische Studien mit dem sogenannten CUSP9v3-Protokoll, indem neun für andere Indikationen zugelassene Arzneimittel in einem Cocktail in Kombination mit TMZ zur Behandlung des Glioblastoms zum Einsatz kommen. Drei der verwendeten neun Arzneimittel beeinflussen die hier identifizierten Signalwege, was auch die klinische Relevanz der in dieser Schrift gezeigten Ergebnisse unterstreicht.

Die Zisterzienserabteikirche Marienfeld und die Burgkapelle von Schloss Rheda

Thu, 16 Jul 2026 00:00:00 GMT

Die Zisterzienserabteikirche Marienfeld und die Burgkapelle von Schloss Rheda Kempkens, Holger Die vorliegende Studie untersucht mit der ehemaligen Zisterzienserabteikirche Marienfeld und dem Tor- und Kapellenturm von Schloss Rheda zwei herausragende Bauwerke der westfälischen Spätromanik an der Wende vom 12. zum 13. Jahrhundert. Die umfassende Doppelmonographie analysiert beide Bauten erstmals systematisch in ihrem architektonischen, baugeschichtlichen und stilistischen Zusammenhang. Ziel ist es, ihre Baugenese, ihre funktionalen und liturgischen Konzepte sowie ihre Stellung innerhalb der europäischen Architekturentwicklung zu bestimmen.
Methodisch basiert die Untersuchung auf einer detaillierten Strukturanalyse der erhaltenen Bausubstanz, einer präzisen Autopsie der Bauwerke sowie auf vergleichenden stilistischen Analysen. Durch die Auswertung von Baufugen, Planänderungen, Materialwechseln und restauratorischen Befunden werden differenzierte Bauphasen rekonstruiert und relative Chronologien entwickelt. Grundlegend für die Analyse sind weiterhin die Auswertung archivalischer Quellen, liturgiegeschichtliche Fragestellungen und ordenshistorische Kontexte.
Für die bald nach der Klostergründung 1185 begonnene und 1222 geweihte Zisterzienserabteikirche Marienfeld gelingt die Rekonstruktion eines komplexen Bauablaufs mit mehreren Konzeptänderungen und Bauunterbrechungen, die erstmals eine Differenzierung von drei Hauptbauphasen mit jeweils bis zu drei Unterphasen erlauben. Überdies konnte die innovative Verwendung von Backstein, die erstmalige Anwendung von Domikalgewölben in Westfalen sowie die Entwicklung eines charakteristischen Pfeiler-Bogen-Gewölbe-Systems aufgezeigt werden. In diesem Kontext erweist sich die Abteikirche Marienfeld als bedeutendes Vermittlungszentrum westfranzösischer, insbesondere "angevinischer" bzw. dem "Style Plantagenêt" verpflichteter Bauformen nach Westfalen. Sie ist nun als der entscheidende Initial- und Schlüsselbau für die Ausprägung einer eigenständigen spätromanischen Baukunst in Westfalen anzusehen, die Marienfelder Bauhütte hat darüber hinaus eine zentrale Rolle inne für deren Ausstrahlung nach Norddeutschland, Skandinavien und in den Ostseeraum. Einen besonderen Aspekt stellt dabei die von einer einheitlichen, von den Kirchenbauten in Marienfeld und Lippstadt ausgehenden Formensprache geprägte Bautätigkeit von Bernhard II. zur Lippe, einem der Hauptstifter der Abtei Marienfeld, und seiner Kinder und Enkel dar. Dieser "lippische Familienstil", der schließlich die Architektur einer ganzen Region maßgeblich prägte, gehört zu den interessantesten Phänomenen in der europäischen Architekturgeschichte des Mittelalters.
Die Analyse der Burgkapelle von Rheda verdeutlicht die außergewöhnliche Verbindung von Wehr-, Wohn- und Sakralfunktion innerhalb eines Torturmes. Die baugeschichtliche Untersuchung erlaubt die Differenzierung von vier Bauphasen, die sich durch Planwechsel abgrenzen lassen, sowie die typologische Einordnung der Kapelle in die Entwicklung stauferzeitlicher Doppel- und Burgkapellen. Besondere Aufmerksamkeit gilt dabei der skulpturalen Ausstattung, den innovativen Raumlösungen sowie der funktionalen Gliederung des Kapellenraumes.
Die Arbeit zeigt, dass beide Bauwerke trotz unterschiedlicher Funktionen und Kontexte nicht isoliert betrachtet werden dürfen, sondern formensprachlich und bautechnisch auf das Engste miteinander verbunden und verschränkt sind. So findet sich etwa bei beiden Bauten nur in den frühen Bauphasen das "Quader-Modul" von 42,2 cm. Aufgrund dessen kann der Baubeginn in Rheda um 1191/95, also ca. 30 Jahre früher als bisher angenommen, angesetzt werden.
Die Studie zu diesen bisher aufgrund ihrer funktionalen Unterschiede in der Architekturforschung weitgehend separat untersuchten Bauten zeigt nun, dass beide Teil eines weitreichenden Netzwerkes personeller, stilistischer und kultureller Beziehungen waren. Ihre Rolle für die Ausbildung und Verbreitung innovativer Bauformen innerhalb der europäischen Architektur des 13. Jahrhunderts wurde bisher zu wenig wahrgenommen. Insbesondere die Verbindungen zur Familie der Edelherren zur Lippe, zu Bischof Hermann II. von Münster sowie zu verschiedenen westfälischen, norddeutschen, schwedischen und baltischen Bauprojekten machen die Bedeutung der beiden Monumente für die Architekturgeschichte des Hochmittelalters deutlich.; This study examines two outstanding examples of Westphalian late Romanesque architecture from the turn of the 12th to the 13th century: the former Cistercian abbey church at Marienfeld and the gate and chapel tower of Rheda Castle. This comprehensive dual monograph is the first to systematically analyse both buildings within their architectural, historical, and stylistic contexts. The aim is to determine their construction history, their functional and liturgical concepts, and their position within the development of European architecture.
Methodologically, the study combines a detailed analysis of the surviving building fabric with meticulous structural examination and comparative stylistic analysis. By evaluating construction joints, shifts in design concepts, changes in materials, and findings from restoration work, distinct building phases are reconstructed and relative chronologies developed. This analysis is further underpinned by the evaluation of archival sources, questions relating to the history of liturgy, and the historical contexts of religious orders.
The construction of the Cistercian abbey church at Marienfeld began shortly after the monastery's foundation in 1185 and was consecrated in 1222. This study reconstructs a complex building process involving several shifts in design and interruptions in construction, allowing for the first time a distinction between three main construction phases, each comprising up to three sub-phases. Furthermore, it can be proven that the building represents an innovative use of brickwork, the first implementation of domical vaults in Westphalia, and the development of a characteristic pillar-arch-vault system. In this context, the Marienfeld abbey church is identified as a significant centre for the transmission of architectural forms from western France into Westphalia, particularly those of the 'Angevin' or 'Plantagenêt style'. The evidence presented suggests that the Marienfeld abbey church should be regarded as the decisive initial and key building for the development of an independent late Romanesque architectural style in Westphalia. The Marienfeld building workshop also played a central role in the dissemination of these forms to northern Germany, Scandinavia, and the Baltic region. A particular aspect of this is the building activity of Bernhard II zu Lippe, one of the principal benefactors of Marienfeld Abbey, and his descendants. This activity is characterised by a uniform architectural language originating from the church buildings in Marienfeld and Lippstadt. This 'Lippe family style', which ultimately had a decisive influence on the architecture of an entire region, represents a significant phenomenon in the history of medieval European architecture.
The analysis of the castle chapel at Rheda highlights its extraordinary combination of defensive, residential, and sacred functions within a gate tower. The study of its architectural history enables the identification of four construction phases, based on the observation of shifts in the design concept and the typological classification of the chapel within the development of double and castle chapels of the Hohenstaufen period. Particular attention is paid to the sculptural decoration, the innovative spatial solutions, and the functional layout of the chapel interior.
The study demonstrates that, despite their different functions and contexts, the two buildings should not be considered in isolation; rather, they are closely linked and intertwined in terms of both architectural language and construction techniques. For example, the 'ashlar module' of 42.2 cm is found in both buildings only during the early construction phases. Consequently, the start of construction in Rheda can be dated to around 1191/95, some 30 years earlier than previously assumed.
By examining these buildings – which, due to their functional differences, have hitherto been treated largely separately in architectural research – this study demonstrates that both were part of a far-reaching network of personal, stylistic, and cultural connections. Their role in the development and dissemination of innovative building forms within 13th-century European architecture has been previously underestimated. In particular, the connections to the noble family of the Lords of Lippe, to Bishop Hermann II of Münster, and to various Westphalian, North German, Swedish, and Baltic building projects highlight the broader significance of these two monuments for the architectural history of the High Middle Ages.

Perioperatives Temperaturmanagement in der Off-Pump-Herzchirurgie: Effektivität komprimierbarer und nicht-komprimierbarer Unterkörper-Wärmesysteme

Thu, 16 Jul 2026 00:00:00 GMT

Perioperatives Temperaturmanagement in der Off-Pump-Herzchirurgie: Effektivität komprimierbarer und nicht-komprimierbarer Unterkörper-Wärmesysteme Rösler, Olav Sven Zielsetzung: Vergleich der intraoperativen Aufrechterhaltung der Körperkerntemperatur zwischen einem nicht-kompressiblen und einem kompressiblen Unterkörper-Warmluftsystem in der Off-Pump-Herzchirurgie.
Design: Retrospektive Single-Center-Kohortenstudie mit Vorher-Nachher-Vergleich.
Setting: Herz-OP und Intensivstation eines universitären Maximalversorgers.
Patientenkollektiv: 100 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre), die zwischen Mai 2021 und Juli 2023 elektiv einen OPCAB- oder MIDCAB-Eingriff erhielten.
Intervention: Intraoperative Unterkörper-Wärmung mittels kompressiblem Warmluftsystem (Sollwert 43 °C) oder nicht-kompressiblem Warmluftsystem (Sollwert 43 °C).
Methodik: Die Körperkerntemperatur wurde kontinuierlich über einen Blasenthermistor von Anästhesieeinleitung bis Verlegung auf die Intensivstation erfasst. Primärer Endpunkt war die maximale negative Abweichung von der Baseline (ΔTneg). Zur Adressierung von Baseline-Imbalancen im Vorher-Nachher-Design wurde ein Propensity-Score-Overlap-Weighting durchgeführt.
Ergebnisse: Die maximale negative Temperaturabweichung unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (nicht-kompressibel: Median −0,40 °C [IQR −0,75 bis 0,00] vs. kompressibel: Median −0,50 °C [IQR −1,10 bis −0,10]; Hodges-Lehmann-Differenz −0,10 °C [95 %-KI −0,40 bis 0,10]; p = 0,231). In der Propensity-Score-gewichteten multivariablen Regression war lediglich die Baseline-Temperatur unabhängig mit ΔTneg assoziiert (β = −0,36 [95 %-KI −0,59 bis −0,13]; p = 0,002); das Wärmesystem selbst zeigte keinen signifikanten Effekt (β = −0,07 [95 %-KI −0,32 bis 0,19]; p = 0,62). Die Hypothermie-Inzidenz (<36,0 °C) war vergleichbar (37,3 % vs. 32,7 %; p = 0,679), ebenso die Temperatur am OP-Ende und bei ICU-Aufnahme.
Fazit: In der Off-Pump-Herzchirurgie zeigten kompressible und nicht-kompressible Unterkörper-Warmluftsysteme eine vergleichbare intraoperative Thermoregulation. Prospektive, randomisierte Studien sind erforderlich, um eine Äquivalenz zu bestätigen.

Advanced Methods for Robust Neuroimage Analysis

Wed, 15 Jul 2026 00:00:00 GMT

Advanced Methods for Robust Neuroimage Analysis Pollak, Clemens Magnetic resonance imaging (MRI) is the central modality for acquiring images of the brain in biomedical research. Advanced computational pipelines aid researchers along the way, from initially acquiring MRI to ultimately reaching research conclusions. The researchers' interaction with these pipelines impacts the power and validity of research findings. Software tools can mitigate error and bias, but inadequate analysis methods can also introduce them. To aid the research community, we propose three novel methods that make neuroimage analysis more robust and intervene at different points in the analysis process.
First, we propose a method to track head motion during the MRI acquisition. Motion artifacts are the most prominent MRI artifacts and are known to cause biased morphometric analysis results. Our measurements allow researchers to reduce this bias by including head motion in statistical modeling. The method introduces an improved robust registration approach for depth images acquired by an optical tracking camera, along with head motion metrics and novel evaluation approaches. Additionally, we show that the acquired measurements can be used to train a deep-learning model that estimates the head motion from images alone. Second, we address a major challenge in the robustness of neuroimaging methods by providing a novel approach for analyzing lesion-affected scans. We propose a lesion inpainting tool that replaces damaged tissue with healthy-looking tissue in MRI scans. This tool allows consecutive analyses to run as if no lesions were present, enabling new analyses on data that would previously be discarded. It leverages a denoising diffusion probabilistic model (DDPM) combined with a novel inference scheme, allowing for mask-independent, memory-efficient volumetric inpainting.
Finally, we address multiple gaps in current corpus callosum analysis methods. The corpus callosum (CC) is the central connection between the brain's hemispheres and of high interest for research of disease and aging. Previous work has successfully developed automated tools for CC analysis but has shortcomings in accuracy, reliability, and performance. To close this gap, we propose a comprehensive corpus callosum analysis tool that performs segmentation and surface reconstruction and then derives suitable metrics for statistical modeling. We show that building a state-of-the-art analysis method extends far beyond simple volumetric segmentation. Our method standardizes the head position specifically for unbiased segmentation, then uses the CC segmentation to derive curvature, length, thickness, and other advanced CC-specific metrics. The combination of method improvements in every step results in a method that detects disease effects where they would be missed by previous methods.
We place special attention on the thorough evaluation of the proposed methods, testing generalization to unseen datasets and diseases. All proposed methods were released to the research community as open-source tools (on https://github.com/Deep-MI). The motion-tracking tools are currently deployed in the Rhineland Study, a large population study with over 10,000 participants. Furthermore, the general image processing tools are integrated into the established FastSurfer neuroimage toolbox, allowing the global research community to seamlessly interface with these novel analysis techniques.