Einfluss des Transkriptionsfaktors BCL11A auf die Funktion dopaminerger Neurone des Mittelhirns

Abstract

Dopamin (DA) ist ein neuromodulatorischer Transmitter, welcher im Gehirn zentrale Funktionen der Motorik, des Belohnungssystems und der Kognition reguliert. Dopaminerge Neurone des Mittelhirns (mDA Neurone) stellen die größte Population dopaminerger Neurone im Gehirn dar und zeichnen sich durch eine hohe Diversität hinsichtlich ihrer anatomischen Lokalisation, Projektionsziele, Funktion, Vulnerabilität gegenüber Neurodegeneration und Genexpression aus. Die Expression des Transkriptionsfaktors B Cell CLL/ Lymphoma 11A (BCL11A) definiert eine spezifische Subpopulation mDA Neurone. Der selektive Verlust von BCL11A in mDA Neuronen innerhalb eines konditionalen Knockout-Mausmodells (cKO) zeigte in vorangegangenen Studien eingeschränkte motorische Lernfähigkeiten der Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren. Da gleichzeitig kein Verlust der mDA Neurone nachgewiesen werden konnte, vermuteten wir eine funktionelle Einschränkung der Neurone. <br/> Ziel der Arbeit war es zu untersuchen, ob und in welcher Zielregion der <em>Bcl11a</em>-exprimierenden mDA Neurone funktionelle Störungen auftreten. Wir nutzten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), um DA-Gewebekonzentrationen in neun verschiedenen Hirnregionen in <em>Bcl11a</em>-cKO und Kontrolltieren zu messen. Es zeigten sich signifikant verminderte DA-Gewebekonzentrationen in striatalen Hirnregionen. <br/> Zusätzlich untersuchten wir mithilfe der Proteinretention-Expansionsmikroskopie, ob die verminderten DA-Gewebekonzentrationen durch strukturelle Veränderungen der mDA Axone in <em>Bcl11a</em>-cKO Mäusen bedingt sind. Dabei konnten wir jedoch keine signifikanten Unterschiede feststellen. <br/> Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass der Verlust von BCL11A mit funktionellen Störungen der mDA Neurone im dorsalen Striatum einhergeht.