In dieser Arbeit wurde die Herstellung amorpher Stärke-Tramadol*HCl-Extrudate an einem Einschneckenextruder und Zweischneckenextruder untersucht, die Produkte gelagert und analysiert. Einflußfaktoren wie Feuchte, Wirkstoffart, ...

This thesis presents methods for efficient processing of point-clouds based on primitive shapes. The set of considered simple parametric shapes consists of planes, spheres, cylinders, cones and tori. The algorithms developed ...

Kleinhirnneuronen von S1P-Lyase-defizienten Mäusen und ein synthetischen Sphingosin Analogon wurden in dieser Arbeit verwendet, um die Toxizität von S1P, einem bioaktiven Sphingolipid, in terminal differenzierten Nervenzellen ...

Durch systematische und funktionelle Charakterisierung der VKORC1L1 wurde im Rahmen dieser Arbeit ein neuer elementarer zellulärer Stoffwechselmechanismus zur Abwehr von oxidativem Stress beschrieben. Dieser Mechanismus trägt grundlegend zum Verständnis der Regulation intrazellulärer Redox-Homöostase bei. Dadurch bieten sich vielversprechende Ansatzpunkte für zukünftige Untersuchungen ROS-assoziierter Stoffwechselwege und vor allem von Krankheitsbildern, die eng mit der schädigenden Wirkung freier Radikale und ER-Stress in Verbindung gebracht werden.<br /> Funktionelle Untersuchungen bezüglich des Einflusses der VKORC1L1 auf die Redox-Homöostase in Zellen konnten unsere Hypothese einer antioxidativen Funktion der VKORC1L1 beweisen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen anhand unterschiedlicher Methoden, wie Messung der allgemeinen Zellviabilität, intrazelluläre ROS-Bildung oder die oxidative Schädigung zellulärer Makromoleküle, den funktionellen Zusammenhang der VKORC1L1 und der zellulären Antioxidation. Die zelluläre Protektion durch Vitamin K, Co-Enzym Q10 oder Vitamin E bezüglich der Abwehr freier Sauerstoffradikale konnte durch eine erhöhte VKORC1L1-Aktivität potenziert werden. Analog konnte dieses Potential durch siRNA verminderte Enzymaktivität reduziert werden. Die Chinon-Reduktase-Aktivität der VKORC1L1 wurde zudem durch Bestimmung der enzymatischen Konstanten mit Vitamin K1 und K2 als Substrat näher charakterisiert. Darüber hinaus konnten regulative Mechanismen der VKORC1L1-Expression durch bioinformatische Sequenzanalysen, mRNA-Quantifizierung und durch nachfolgende Aktivitätsbestimmung mit oxidativen Stress in Verbindung gebracht werden. Die fluoreszenzmikroskopisch nachgewiesene subzelluläre Lokalisierung der VKORC1L1 im Endoplasmatischen Retikulum ergänzte unsere Erkenntnisse, aus denen sich am Ende der Arbeit ein neuer antioxidativ wirksamer Mechanismus ableiten ließ. Die letztlich postulierte Interaktion der VKORC1L1 mit Proteinen der oxidativen Faltung bildet die Grundlage dieses wahrscheinlich fundamentalen, bisher unbeschriebenen Stoffwechselweges. Zusammenfassend eröffnen sich aus den Ergebnissen dieser Arbeit durch die Beschreibung eines neuen protektiven Mechanismus des zellulären antioxidativen Systems neue Ansatzpunkte zum Verständnis der Pathogenese ROS-assoziierter Krankheiten....

Virtual screening is an important tool in drug discovery that uses different computational methods to screen chemical databases for the identification of possible drug candidates. Most virtual screening methodologies are ...

Developmental dyslexia is one of the most common neurodevelopmental disorders, with a prevalence of 5% to 12% among school-aged children. It is a severe and specific impairment in the acquisition of reading and spelling ...

This thesis was focused on the investigations of the scope and limitations of the new method of synthesis of oxaphosphirane complexes of the group 6 metal triade based on recently discovered Li/Cl phosphinidenoid complexes. ...

Die Auswirkungen einer Koinfektion auf den Krankheitsverlauf einer HIV-Infektion werden bis heute kontrovers diskutiert. Ebenso sind die Mechanismen, mit dem GBV-C den Progress einer HIV-Infektion beeinflussen kann bisher nicht vollständig verstanden.<br /> Um zu klären, welchen Einfluss eine GBV-C-Koinfektion auf den Verlauf einer HIVInfektion ausübt, wurde im Rahmen dieser Dissertation eine 564 Patienten umfassende Studienpopulation aus zwei europäischen HIV-1 Kohorten untersucht. Hierzu wurde in einer eingehenden epidemiologischen Analyse überprüft, ob eine Koinfektion mit GBV-C einen Effekt auf verschiedene klinische, immunologische und virologische Parameter wie CDCStadien, opportunistische Infektionen, CD4⁺ T-Zellzahl und HIV-Viruslast ausübt. Um ein möglichst vollständiges Bild über mögliche Wechselwirkungen einer HIV/GBV-CKoinfektion zu erhalten, wurden die verschiedenen Genotypen von GBV-C, die GBV-CViruslast und das Vorhandensein der GBV-C-E2-Antikörper mit berücksichtigt.<br /> Da die Progression einer HIV-Erkrankung unter anderem von dem Zytokinmilieu des betreffenden Patienten abhängt, wurde die Auswirkung einer GBV-C-Koinfektion auf die Serumspiegel von IL-12, IP-10 und IFN-γ mittels ELISA überprüft.<br /> Ebenso kann die Expression der HIV-Korezeptoren CCR5 und CXCR4 und deren Liganden MIP-1α, MIP-1ß und RANTES, einen Einfluss auf verschiedene Parameter einer HIVInfektion ausüben, da eine Herunterregulation von CCR5 bzw. CXCR4 zu einer verringerten Infizierbarkeit der CD4- bzw. CD8-positiven Zellen führen kann. Die extrazelluläre Expression der HIV-Korezeptoren wurde durchflusszytometrisch bestimmt, während die Expression der Liganden MIP-1a, MIP 1b mittels ELISA analysiert wurde.<br /> Weiterhin wurde die Induzierbarkeit von RANTES durch GBV-C-Viruspartikel mittels eines von uns entwickelten Stimulations-Assay untersucht.<br /> Die eingehende epidemiologische Analyse zeigte bei den 130 GBV-C koinfizierten Patienten einen von HAART unabhängigen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der GBV-C-Viruslast mit der CD4⁺ T-Zellzahl/μl und ein ebenso deutlich signifikant inversen Zusammenhang zwischen der GBV-C-Viruslast mit der HIV-Viruslast. Analysen in Bezug auf eine mögliche Abhängigkeit biologischer Effekte vom GBV-C-Genotyp zeigten, dass Patienten, die mit einem GBV-C Genotyp 1 Isolat koinfiziert waren, gegenüber allen anderen HIV bzw. HIV/GBV-C Genotyp 2 koinfizierten Patienten eine signifikant erniedrigte CD4⁺ T-Zellzahl aufwiesen.<br /> Bei der Analyse der Zytokin-Serumspiegel wurden unabhängig von HAART signifikant niedrigere IFN-γ Serumspiegel bei GBV-C koinfizierten Patienten im Vergleich zu HIV monoinfizierten Patienten beobachtet. Interessanterweise korrelierten die von uns beobachteten niedrigen IFN-γ Serumspiegel mit niedrigeren HIV-Viruslasten. Zusätzlich konnten signifikant erhöhte IP-10 Serumspiegel bei GBV-C Genotyp 1 koinfizierten Patienten festgestellt werden, die möglicherweise über einen noch näher zu klärenden Mechanismus Apoptose von CD4⁺ T-Zellen auslösen könnte.<br /> Wir konnten beobachten, dass der HIV-Korezeptor CXCR4 auf CD4⁺ T-Zellen in HIV/GBVC koinfizierten Patienten unabhängig von einer HAART im Vergleich zu HIV monoinfizierten Patienten mit fortgeschrittener Immundefizienz herabgesenkt war, während bei HIV monoinfizierten Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt die CCR5 Oberflächenexpression erhöht war.<br /> Schließlich konnten wir in unserer in vitro Analyse zeigen, dass GBV-C in der Lage ist RANTES, ein Ligand des CCR5 Korezeptors, Genotyp-spezifisch zu induzieren. Hierbei war auffällig, dass GBV-C Genotyp 1 Isolate nicht in der Lage waren, RANTES zu induzieren. Diese Befunde sprechen für einen eher negativen Einfluss einer GBV-C Genotyp 1 Koinfektion.<br /> Die Hypothese, dass die Genotyp-abhängigen Effekte auf Sequenzunterschiede in der GBVC- E2 Region zurückzuführen sind, konnte nicht bestätigt werden.<br /> Aus unseren Beobachtungen lässt sich schlussfolgern, dass eine GBV-C Infektion einen positiven, von der GBV-C-Viruslast und dem GBV-C-Genotyp abhängigen, Einfluss auf die Klinik von HIV ausübt und das dieser Einfluss zumindest teilweise durch Pathomechanismen erklärbar ist, die auf das Zytokinmilieu von IFN-γ und IP-10, die Genotyp abhängige Induzierbarkeit von RANTES, sowie auf die Oberflächenexpression von CCR5 und CXCR4 wirken....

In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe eines datengetriebenen Verfahrens dynamische Eigenschaften von Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) mit dem Ziel analysiert, neuronale Aktivität auf der Basis ...

Seit geraumer Zeit bilden die Herausforderungen an eine zunehmend städtische Gesellschaft in Bezug auf Nachhaltigkeit, Ressourcenmanagement und zukunftssichernde Handlungsstrategien einen wichtigen Bezugspunkt wissenschaftlicher ...