Expression und Regulation von Chemokinen und Chemokinrezeptoren in Hodgkin Lymphom- und Burkitt Lymphomzelllinien

Abstract

Die ungewöhnliche histopathologische Erscheinung des Hodgkin Lymphoms mit wenigen neoplastischen Hodgkin/Reed-Sternberg Zellen in einem charakteristischen reaktiven Infiltrat wird seit ein paar Jahren auf die Wechselwirkung von Chemokinen und deren Rezeptoren zurückgeführt. Um einen Einblick in die Chemokine und Chemokinrezeptoren zu bekommen, die in das Hodgkin Lymphom verwickelt sind, wurde das Expressionsmuster von Chemokinen und deren Rezeptoren in Hodgkin Lymphom Zelllinien genauer untersucht und mit dem Expressionsmuster von Burkitt Lymphom Zelllinien verglichen. Das Burkitt Lymphom ist ein Tumor, der im Gegensatz zum Hodgkin Lymphom kein lymphozytäres, reaktives Infiltrat aufweist. <br /> Die Hodgkin Lymphom Zelllinien exprimierten im Gegensatz zu Burkitt Lymphom Zelllinien konstitutiv die Chemokine IP-10 und RANTES. Durch eine CD40 Stimulation konnte in den Burkitt Lymphom Zelllinien die Expression von IP-10 und RANTES induziert werden, in den Hodgkin Lymphom Zelllinien blieb die vorhandene Expression dieser Chemokine jedoch unbeeinflusst. In den Burkitt Lymphom Zelllinien ging diese Induktion mit einer deutlichen Aktivierung der Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-?B einher, während in den Hodgkin Lymphom Zelllinien durch eine CD40 Stimulation keine bzw. keine nennenswerte Erhöhung der Aktivitäten der beiden bereits konstitutiv aktiven Transkriptionsfaktoren erreicht werden konnte. Das mangelhafte Ansprechen der Hodgkin Lymphom Zelllinien auf CD40 Stimulation war wahrscheinlich nicht durch unterschiedliche Formen des Rezeptors CD40 bedingt, da in beiden Lymphomtypen Spleißvarianten von CD40 in ähnlicher Größe nachgewiesen werden konnten. IP-10 und RANTES wurden darüber hinaus in solchen Burkitt Lymphom Zelllinien verstärkt produziert, die das Onkoprotein LMP1 des EBV exprimierten. In EBV positiven Hodgkin Lymphomen ist die IP-10 Expression erhöht. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass dies auch auf die Wirkung von LMP1 zurückzuführen ist. IP-10 ist unter anderem ein potentes chemotaktisches Agens für T-Lymphozyten. Es könnte somit für die Entstehung und Aufrechterhaltung des charakteristischen T-Zell Infiltrates mitverantwortlich sein. <br /> Ein von Hodgkin Lymphom Zelllinien differentiell exprimierter Chemokinrezeptor ist der Lymphozyten-Homing-Rezeptor CCR7. Er konnte in drei von vier Zelllinien sowie bei zwei von sechs klassischen Hodgkin Lymphom Biopsien in den primären Hodgkin/Reed-Sternberg Zellen nachgewiesen werden. In sechs von sieben klassischen Hodgkin Lymphom Geweben konnte zudem die Expression seines Liganden SLC in den Tumor Zellen beobachtet werden. Allen Lymphom Zelllinien gemeinsam ist eine konstitutive CXCR4 Expression. Chemotaxisanalysen zeigten, dass die Rezeptoren CCR7 und CXCR4 in einem Teil der Zelllinien tatsächlich funktionsfähig sind. Im Gegensatz zum Hodgkin Lymphom besteht das Burkitt Lymphom überwiegend aus neoplastischen Zellen und kommt hauptsächlich extranodal vor. Die Burkitt Lymphom Zelllinien zeigten weder eine konstitutive noch eine induzierbare Expression von CCR7. So könnte die CXCR4 Expression in Burkitt Lymphom Zellen an der Emigration aus dem Lymphknoten und an der Metastasierung beteiligt sein, während beim Hodgkin Lymphom die Homing-Funktion des Rezeptors CCR7 überwiegt.<br /> Insgesamt bestätigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Chemokine und deren Rezeptoren an der Pathogenese des charakteristischen Infiltrates des Hodgkin Lymphoms beteiligt sind.