Epigenetik des Prostatakarzinoms

Abstract

In dieser Studie wurde der Methylierungsstatus der Promotoren von <i>Annexin2, RARbeta2, Reprimo, APC, MDR1, PTGS2, GSTP1, TIG1 </i>und<i> EDNRB </i>untersucht und als diagnostischer und prognostischer Marker erprobt. Das untersuchte Material stammte aus sechs Prostatakarzinomzelllinien, 80 Prostatakarzinomen und 52 Lymphknotenpräparaten, die mit Hilfe einer quantitativen, methylierungsspezifischen PCR auf ihr Methylierungsmuster untersucht wurden. Die Promotoren von <i>APC, EDNRB, GSTP1, MDR1, RARbeta2 </i>und<i> TIG1</i> waren in über 80% der Prostatakarzinom-Fälle methyliert. <i>PTGS2</i>- (68%), <i>Reprimo</i>- (59%) und <i>Annexin2- </i>Methylierung (3,8%) konnten seltener nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung der Lymphknoten ergaben sich für die unterschiedlichen Gene <i>EDNRB</i> (100%), <i>Reprimo</i> (91%), <i>PTGS2</i> (23%), <i>TIG1</i> (19%), <i>GSTP1</i>, <i>RARbeta2, MDR1, Annexin2, </i>und<i> APC </i>(alle unter 10%) die verschiedensten Methylierungsfrequenzen. Es zeigte sich weiterhin kein Unterschied zwischen Lymphknotenmetastasen und normalen Lymphknoten. Bei der Betrachtung der BPH-Proben ergaben sich Methylierungshäufigkeiten von 88% (bei <i>EDNRB</i>) bis 0 % (<i>Annexin2</i>). Die restlichen Gene waren in einem Bereich von 10 bis 50% im Falle der BPHs positiv für Methylierung. Eine signifikante Unterscheidung zwischen malignem von benignem Prostatagewebe war für <i>GSTP1</i>, <i>RARbeta2, MDR1, PTGS2, TIG1 </i>(alle p<0,001), <i>Reprimo </i>(p=0,002) und <i>APC</i> (p=0,024) möglich.<br /> Durch ROC-Analysen konnte gezeigt werden, dass <i>GSTP1-, TIG1- </i>und <i>RARbeta2-</i> Methylierung mit hoher Sensitivität (92,5-96,3%) und Spezifität (65,4-88,5%) zwischen benignem und malignem Gewebe unterscheiden können. Diese Aussagekraft wurde gesteigert durch die Verknüpfung mehrerer Gene, so dass bei „<i>EDNRB und TIG1</i>“ eine Sensitivität von 96,3% bei gleichzeitiger Spezifität von 92,3% erreicht wurde.<br /> Durch Korrelation des Methylierungsstatus mit den klinisch-pathologischen Parametern konnten Zusammenhänge verschiedener Genkombinationen hergestellt werden: So fanden sich bei Verknüpfungen von „<i>APC </i>oder<i> MDR1</i>“ beziehungsweise von „<i>GSTP1 </i>oder<i> PTGS2</i>“ Korrelationen mit der Kapselinfiltration und der extraprostatischen Ausbreitung. Ein hoher Gleason Score korrelierte mit „<i>APC</i> und <i>PTGS2</i>“. Zudem waren die Kombinationen „<i>MDR1</i> und <i>TIG1</i>“ und „<i>MDR1</i> oder <i>Reprimo</i>“ mit einem höheren Alter vergesellschaftet. Letztlich lässt sich durch den Methylierungsstatus von „<i>MDR1</i> und <i>APC</i>“ beziehungsweise „<i>GSTP1</i> und <i>APC</i>“ ein Zusammenhang mit dem Zustand des chirurgischen Schnittrandes herstellen.<br /> Die hier vorliegenden Daten legen nahe, dass die Untersuchung des Methylierungsstatus von <i>APC, GSTP1, PTGS2, RARbeta2, MDR1 </i>und<i> TIG1</i> weitere Aufschlüsse in bezug auf Diagnostik und Prognostik liefern können.