Bisphenol A und Bisphenol A-Diglycidylether (Badge) als Extractables / Leachables aus Aluminiumtuben für den pharmazeutischen Gebrauch

Abstract

Aluminiumtuben stellen ein weit verbreitetes Primärpackmittel halbfester, pharmazeutischer Darreichungsformen dar. Um einen direkten Kontakt zwischen Metall und Arzneimittel zu verhindern, sind die Tuben üblicherweise mit einem polymeren Innenschutzlack auf Basis eines Epoxidharzes vom BPA-Typ beschichtet. BPA, BADGE und dessen Derivate, als Restmonomere aus dem Herstellungsprozess bekannt, sind in der Lage, als potentielle Leachables aus der Beschichtung in das Füllgut überzugehen.<br /> Ziel der Untersuchungen war es zu bestimmen, in welchem Ausmaß die genannten Restmonomere aus den Innenbeschichtungen handelsüblicher Aluminiumtuben für den pharmazeutischen Gebrauch extrahiert werden können. In Migrationsstudien mit unterschiedlichen pharmazeutischen Formulierungen sollten Art und Umfang des Leachings in Abhängigkeit von der Matrixzusammensetzung geprüft und gegebenenfalls migrationsbeeinflussende Faktoren evaluiert werden. Anhand der gewonnenen Daten sollte die Eignung und Aussagekraft von gängigen Analysezertifikaten für die qualitative Beurteilung von Aluminiumtuben hinsichtlich Extractables und Leachables untersucht werden.<br /> In einer vergleichenden Extraktionsstudie mit Acetonitril an 17 Tubentypen sieben verschiedener Anbieter konnten aus allen Innenbeschichtungen Restmonomere extrahiert werden, wobei sich deutliche Unterschiede hinsichtlich der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung der Extractables ergaben. Insbesondere bei Tuben eines Anbieters überstiegen die Extractables die Restmonomergehalte der übrigen Anbieter um mindestens ein bis zwei Zehnerpotenzen, wobei überwiegend reaktivere Derivate mit freien Epoxidgruppen nachgewiesen wurden. Bei der Durchführung von Migrationsprüfungen mit Standardsimulanzlösemitteln gemäß lebensmittelrechtlichen Vorgaben wurde bei selbigen Tuben lediglich ein Bruchteil der in der Innenbeschichtung enthaltenen Restmonomere erfasst.<br /> In Migrationsstudien mit etablierten pharmazeutischen Matrices konnte unter zulassungsüblichen Prüfbedingungen bei allen Formulierungen Leaching nachgewiesen werden, wobei Art und Umfang – neben der Lagerdauer und -temperatur – entscheidend durch die Matrixzusammensetzung beeinflusst wurden. Der Polarität der Matrix sowie insbesondere dem Vorhandensein von PEG-Partialstrukturen kam eine große Bedeutung zu. Es konnte für PEG-haltige Matrices gezeigt werden, dass bei zulassungsüblichen Lagerungsbedingungen ein weitgehend quantitatives Leaching von BPA, BADGE und dessen Derivaten stattfinden kann. Migrationsstudien mit Standardsimulanzlösemittel gemäß Lebensmittelrecht sind daher für die Abschätzung des Migrationsausmaßes in halbfeste, pharmazeutische Formulierungen ungeeignet. Als weiterer, das Leaching fördernder Faktor wurden darüber hinaus ‚In-Use‘-Bedingungen in Form einer mechanischen Beanspruchung des Packmittels identifiziert.<br /> Des Weiteren musste festgestellt werden, dass hinsichtlich Extractables und Leachables für Aluminiumtuben nur selten aussagekräftige Unterlagen zur Verfügung stehen. Es konnte gezeigt werden, dass physikochemische Tests nur bedingt Rückschlüsse auf die Qualität von Epoxidharzbeschichtungen zulassen. Analysenzertifikate, die zum Nachweis der Qualität der Innenbeschichtung nach lebensmittelrechtlichen Vorgaben erstellt worden waren und sich zum Teil auf Rohlacke bezogen, erwiesen sich als ungeeignet für eine Qualitätsbeurteilung der Salbentubeninnenbeschichtung hinsichtlich Restmonomergehalt.<br /> Zur Gewährleistung von Qualität und Unbedenklichkeit halbfester Formulierungen sind Interaktionen zwischen den Beschichtungen und den Arzneiformen stets zu berücksichtigen. Für die Beurteilung der Qualität des Primärpackmittels wird eine Extraktion der beschichteten Aluminiumtuben unter Verwendung geeigneter Prüfmedien und -bedingungen als notwendig angesehen. Bei Nachweis relevanter Restmonomergehalte sind individuelle Migrationsuntersuchungen mit der tatsächlichen Formulierung erforderlich.