<em>N</em>⁶-Methyladenosin (m⁶A)-Reader sind im klarzelligen Nierenzellkarzinom dysreguliert

Abstract

N⁶-Methyladenosin (m⁶A) ist die häufigste mRNA-Modifikation bei Säugetieren. Sie beeinflusst entscheidend den RNA-Metabolismus und spielt essenzielle Rollen in fast allen biologischen Prozessen wie Genexpression, Entwicklung und Differenzierung von Gewebe, Antworten auf zellulären Stress und zirkadianem Rhythmus. Es spielt eine entscheidende Rolle in der Karzinogenese und könnte in Zukunft - beziehungsweise kann teilweise bereits jetzt - als prognostisches und diagnostisches Werkzeug und als therapeutisches Ziel für moderne Krebstherapien genutzt werden.<br /> Die m⁶A-Modifikation wird durch 3 Gruppen von Proteinen dynamisch und reversibel reguliert. Methyltransferasen, auch Writer genannt, fügen die Methylgruppe an das Adenosin an, welche von Demethylasen, sogenannten Erasern, wieder entfernt werden kann. m⁶A-Reader, m⁶A-spezifische RNA-bindende Proteine binden präferiert an die m⁶A-Stellen an der mRNA und führen so zu biologischen Funktionen wie Translation, Splicing oder Abbau von mRNA, übersetzen also den m⁶A-Code in zelluläre Prozesse und sind somit die ausführenden Bestandteile des m⁶A-Mechanismus.<br /> In dieser Studie untersuchten wir die Expressionen der 6 Reader HNRNPA2B1, HNRNPC, YTHDC1 und YTHDF1-3 im klarzelligen Nierenzellkarzinom und anderen RCC-Subtypen auf mRNA- und Proteinebene. Wir konnten zeigen, dass auf mRNA-Eben alle sechs Reader signifikant herunterreguliert und auf Proteinebene fünf der sechs Reader dysreguliert sind. Die niedrigeren Levels mancher der Reader korrelierten mit höheren Krankheitsstadien und einem verkürzten Gesamt-, progressionsfreiem und krebsspezifischem Überleben. Insbesondere YTHDC1 ist auf mRNA- und Proteinebene dysreguliert und führt zu einem ungünstigeren Stadium und einem kürzeren Überleben.<br /> Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass, wie bereits in anderen Studien beobachtet, die m⁶A-Reader im ccRCC dysreguliert sind und großes Potenzial bergen, als Tumormarker, individuelles Prognosewerkzeug und als therapeutisches Ziel für zukünftige Krebstherapien genutzt werden zu können. Weitere Studien sind nötig, um dieses Potenzial weiter zu erforschen und vollständig ausnutzen zu können.

N⁶-Methyladenosine (m⁶A) is the most common modification of messenger RNA (mRNA) in mammals.<br /> It critically influences RNA metabolism and plays an essential role in virtually all types of bioprocesses including gene expression, tissue development, self-renewal and differentiation of stem cells, stress response and circadian clock control.<br /> It plays a crucial role in carcinogenesis and could be used as a prognostic and a diagnostic tool and as a target for new anticancer therapies.<br /> m⁶A modification is dynamically and reversibly regulated by three types of proteins. Methyltransferases, so-called ‘writers’ add a methyl group to the adenosine, which can be removed by demethylases, also called ‘erasers’. m⁶A -specific RNA-binding proteins, from here on referred to as ‘readers’, preferentially bind to the m⁶A site and mediate biological functions such as translation, splicing or decay of RNA.<br /> In this study, we examined the expression of the six m⁶A readers HNRNPA2B1, HNRNPC, YTHDC1 and YTHDF1-3 in clear cell renal carcinoma (ccRCC). We show that on mRNA level the expression of all six m⁶A readers is significantly downregulated compared to normal renal tissue and on protein level five out of six readers are dysregulated. Lower levels of some m⁶A readers are correlated with advanced stage and grade as well as associated with a shorter overall, progression-free and cancer-specific survival.<br /> Summarizing, we could show that m⁶A readers are dysregulated in ccRCC and might therefore act as a tumor marker, could give further information on the individual prognosis and could be target of innovative cancer therapy.