Xbp1-Aktivierung im murinen Pkd1-Missense-Modell der humanen autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung verlangsamt das Zystenwachstum und die Abnahme der Nierenfunktion

Abstract

Die autosomal dominant polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) stellt mit einer Prävalenz von 1:600 bis 1:800 eine der häufigsten monogenetischen Erbkrankheiten des Menschen dar. ADPKD beruht auf Mutationen in den Genen Pkd1 und Pkd2, die fu¨r die Transmembranproteine Polycystin 1 (PC1) und Polycystin 2 (PC2) codieren, welche im primären Zilium exprimiert werden. Die Entstehung der Zysten wird durch einen „second hit“ im gesunden Pkd-Allel initiiert. Ungefähr 25 % der Erkrankten tragen Missense- Mutationen, die auf Aminosäureaustauschen beruhen. Das veränderte PC1 zeigt häufig eine herabgesetzte Funktionalität. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die vermehrte Expression des Transkriptionsfaktors Xbp1s die Funktion des mutierten PC1 verbessern und dadurch die Progression der Zystenausbildung reduziert werden kann. Xbp1s stellt einen integralen Bestandteil der Unfolded Protein Response (UPR) dar, die bei erhöhtem Faltungsstress, wie im Fall einer PC1-Mutation, des endoplasmatischen Retikulums aktiviert wird.