Relevanz von Antagonisten des Epidermal Growth Factor Receptor und der Mesenchymal-Epithelial Transition Kinase in Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen

Abstract

Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) gelten als die sechsthäufigste Krebsform und sind für 5 % aller weltweiten Todesfälle durch Tumorerkrankungen verantwortlich. Der epidermal growth factor receptor (EGFR) und die mesenchymal-epithelial transition kinase (MET) sind Wachstumsfaktor-Rezeptoren mit Tyrosinkinasefunktion und können die maligne Transformation von Epithelien fördern. Beim HNSCC wurden EGFR und MET aufgrund hoher Expressionswerte zu attraktiven Zielstrukturen. Trotz vielversprechender präklinischer Ergebnisse erzielten niedermolekulare Kinaseinhibitoren dieser Rezeptoren nur eine geringe Wirksamkeit in klinischen Studien. <br /> Die vorliegende Arbeit hinterfragt die Bedeutungen von EGFR und MET als therapeutische Zielstrukturen und prädiktive Biomarker in HNSCC. Hierfür wurden Expression und Aktivität der Rezeptoren in einem Panel von 14 Tumorzelllinien und 63 schockgefrorenen Probenpaaren aus Tumor- und gesundem Randgewebe immunhistochemisch untersucht und in Immunassays unter Verwendung phospho- spezifischer Antikörper quantifiziert. Das Ausmaß der EGFR/MET-Abhängigkeit von HNSCC-Zelllinien wurde in Proliferationsexperimenten überprüft. <br /> Experimente im Zellkulturmodell zeigten, dass die Expression nicht ausschlaggebend für ein Ansprechen auf selektive Inhibitoren ist. Lediglich Zelllinien, in denen EGFR oder MET hochaktiv sind, reagierten auch empfindlich auf EGFR- oder MET-Inhibitoren. Darüber hinaus waren Expression und Phosphorylierung in etablierten Zelllinien artifiziell erhöht und repräsentierten hinsichtlich der Rezeptoraktivität der Tumorproben nicht die klinische Situation. Patienten mit starker Immunreaktivität für MET demonstrierten ein verkürztes Gesamtüberleben. <br /> Obwohl EGFR und MET im Tumorgewebe exprimiert werden, sind die beiden Rezeptoren aufgrund geringer Aktivität für das HNSCC funktionell nicht relevant und in der Regel keine Tumortreiber. Die weitere klinische Erprobung EGFR-gerichteter Kinaseinhibitoren sollte auf jene Patienten beschränkt werden, die eine deutliche Rezeptoraktivität im Tumor aufweisen. Zukünftige Studien sollten daher die Häufigkeit aktivierender Genmutationen feststellen und Patienten mit der Diagnose eines HNSCC anhand ihres genetischen und molekularen Tumorprofils prospektiv stratifizieren. Die Expression von MET könnte jedoch prognostisch wertvoll sein, um Patienten in Hochrisikokonstellation zu identifizieren.