Auswirkungen des Phosphoinositid-3-Kinase-δ-Inhibitors Idelalisib auf Phänotyp und Funktion Dendritischer Zellen

Abstract

Der PI3Kδ-Inhibitor Idelalisib wurde 2014 zur Behandlung der Non-Hodgkin-Lymphome FL und CLL zugelassen. Aufgrund von gravierenden Infektionskomplikationen mit Cytomegalievirus und Pneumocystis jirovecii ist der Einsatz von Idelalisib in den vergangenen Jahren jedoch deutlich zurückgegangen; im Jahr 2016 erschien ein „Rote-Hand-Brief“ mit Einschränkungen der Anwendungsgebiete aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos. Unser Ziel war es, den Einfluss von Idelalisib auf humane Dendritische Zellen (DC) als wichtige Vermittler in der Einleitung der zellulären Immunantwort zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die Behandlung von aus Monozyten generierten DC mit Idelalisib zu einem unreif imponierenden Phänotyp führt. Darüber hinaus konnten mit Idelalisib behandelte DC nach Aktivierung mit dem TLR-9-Liganden Lipopolysaccharid (LPS) in geringerem Maß ko-stimulatorische Moleküle, insbesondere CD83, hochregulieren als solche, die lediglich mit der Trägersubstanz behandelt worden waren. Passend hierzu zeigte sich in Abhängigkeit von der angewendeten Dosis ein zunehmendes Unvermögen der mit Idelalisib behandelten DC, eine suffiziente Proliferation und Differenzierung allogener T-Zellen auszulösen. Schließlich zeigte sich auch die Aktivierung des NfκB-Signalweges bei Idelalisib-behandelten DC vermindert. Die Inhibition der PI3Kδ während der Zelldifferenzierung der DC führte darüber hinaus zu einer reduzierten Sekretion der Zytokine Interleukin-12, Interleukin-13 und TNFα nach LPS-Stimulation. Diese sind für die Elimination von Infektionserregern wie CMV und PJ von großer Relevanz. In Zusammenschau dieser Befunde führte die Behandlung der DC mit Idelalisib somit nicht nur zu einer defizitären DC, sondern auch zu einer reduzierten T-Zell-Aktivierung. Unsere Ergebnisse deuten entsprechend darauf hin, dass schwere Infektionskomplikationen nicht nur auf die direkte PI3Kδ-Inhibition in T-Zellen, sondern auch auf eine gestörte Funktion der DC bei mit Idelalisib therapierten Patient:innen zurückzuführen sein könnten. Unsere Arbeit liefert neue Einblicke in die Pathogenese Idelalisib-assoziierter Infektionskomplikationen und könnte Grundlagen für neuartige Therapieoptionen etwa für myeloproliferative Neoplasien mit Idelalisib liefern.

The PI3Kd-inhibitor Idelalisib is approved for the treatment of Non-Hodgkin lymphoma. However, its use has been decreased within the last years due to deleterious infections such as cytomegalovirus and pneumocystis jirovecii. Here, we have investigated the effect of Idelalisib on human monocyte-derived dendritic cells (DCs) as important players in the induction of immune responses. We found that Idelalisib-treated DCs displayed impaired T cell stimulatory function. PI3Kδ inhibition during differentiation resulted in decreased Interleukin-12, Interleukin-13 and TNFα production by DCs after lipopolysaccharide stimulation. Moreover, DCs showed decreased expression of the activation marker CD83 after Idelalisib treatment. Further, in line with this was the failure of Idelalisib-treated DCs to properly induce allogeneic T cells in a dose-dependent manner. Finally, activation of the NFkB pathway was also ablated in Idelalisib-treated DCs. Our results implicate that severe infectious complications may not only result from direct PI3Kδ-inhibition in T cells, but also from impaired DC function in Idelalisib-treated patients. Here, we provide new insight into the pathogenesis of Idelalisib-associated infectious complications. Our study may further provide a rationale for the use of Idelalisib as a novel therapeutic option in inflammatory diseases.