MyPKFit: Eine Applikation für die Bestimmung der Populations-Pharmakokinetik von rekombinantem Faktor VIII

Abstract

Die schwere Hämophilie A (HA) ist eine seltene und kostenintensive Erkrankung, die eine Substitution des fehlenden Faktor VIII (FVIII) erfordert. Ziel der Prophylaxe ist es, den natürlichen Talspiegel des Patienten von < 1 % auf 1 – 5 % anzuheben. Die Herausforderung dabei ist weiterhin, das Maß zwischen der unbedingten Vermeidung von Blutungsereignissen und einer nicht zweckmäßigen Überdosierung zu finden. Die Populationskinetik mit der Bayes´schen Analyse ermöglicht, eine Berechnung der Halbwertszeit (HWZ) anhand von nur zwei Messungen aus der regulären Prophylaxe-Therapie durchzuführen. Die 77 Bonner Patienten der AHEAD-Studie, welche unter schwerer Hämophilie A leiden und die FVIII-Präparate Advate^® und/oder HYLA^® substituierten, wurden mit Hilfe des Algorithmus ‚MyPKFit‘ von Takeda untersucht. Die retrospektive Datenerhebung aus Patiententagebüchern und FVIII-Bestimmungen führten zu einer individuell berechnete HWZ und Substitutionsempfehlung. Es konnte bestätigt werden, dass Gewicht und Clearance wichtige Variablen zur Bestimmung der HWZ sind. Das Alter spielt eine Rolle, jedoch in Bezug auf die damit fallende Clearance, die auf der steigenden Menge an VWF:Ag (von-Willebrand-Faktor-Antigen) mit dem Alter beruht, welches den FVIII vor dem proteolytischen Abbau schützt. Blutgruppe und Mutationstyp scheinen univariat keinen Einfluss auf die HWZ zu haben. <br> Dennoch konnte ein signifikant niedriger vWF-Spiegel (von-Willebrand-Faktor-Spiegel) bei Patienten mit der Blutgruppe 0 nachgewiesen werden. Die deskriptive Betrachtung zeigte in unserem Patientenkollektiv ähnliche Ergebnisse wie in der Gesamtpopulation mit einer leicht verkürzten HWZ im Vergleich zur Population der MyPKFit Patienten über alle Alterskategorien. Unsere Patientenbeispiele bestätigten, dass das Wissen um die individuelle HWZ in der Prophylaxe eine wertvolle Information darstellt, welche die enge Arzt-Patienten-Beziehung mit Erhebung von Gewichtsschwankungen, Änderungen im Aktivitätsverhalten und die Blutungsanamnese sinnvoll ergänzen kann. Dennoch sind weitere Untersuchungen, insbesondere bei Kindern mit HA und Patienten mit extremen Werten bezüglich Gewicht und Größe erforderlich, um das Tool MyPKFit auch für diese Patientengruppe auszureifen und auch mit wenigen Eingaben qualitativ hochwertige Analysen durchführen zu können.

<strong>MyPKFit: An application for the determination of the population pharmacokinetics of recombinant factor VIII : Testing in Bonn AHEAD Patients</strong> <br /> Severe hemophilia A (HA) is a rare and costly disease that requires substitution of the missing factor VIII ( FVIII). The goal of prophylaxis is to raise the patient's natural trough level from &lt;1% to 1 5%. The challenge remains to find the balance between unconditional avoidance of bleeding events and inappropriate overdosing. Population kinetics with Bayesian analysis allows a calculation of half life (HWZ) using only two measurements from regular prophylaxis therapy. The 77 patients of the AHEAD study, treated in Bonn and suffering from severe hemophilia A and substituting the FVIII drugs Advate^® and/or HYLA^® were studied using Takeda's algorithm 'MyPKFit'. Retrospective data collection from patient diaries and FVIII determinations led to an individually calculated HWZ and substitution recommendation. It was confirmed that weight and clearance are important variables in determining the HWZ. In addition, age plays a role in relation to the clearance falling with it, based on the increasing amount of VWF:Ag (von Willebrand factor Antigen) with age, which protects FVIII from proteolytic degradation. Blood group and mutation type do not appear to have a univariate effect on HWZ. <br> Nevertheless, as ignificantly lower vWF (von Willebrand factor) level could be detected in patients with blood group 0. The descriptive observation showed similar results in our patient collective as in the total population with a slightly shortened HWZ compared to the population of MyPKFit patients across all age categories. Our patient examples confirmed that knowledge of individual HWZ in prophylaxis is valuable information that can complement the close physician patient relationship with collection of weight fluctuations, changes in a ctivity behavior, and bleeding history. Still, further investigations are necessary, especially in children with HA and patients with extreme values regarding weight and height to mature the MyPKFit tool for this patient group as well and to be able to perform high quality analyses even with few inputs.