Mechanismen des Transfers von Ceramiden in extrazellulären Vesikeln als Mediatoren der endothelialen Apoptose

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine der häufigsten Todesursachen weltweit (World Health Organization, 2017). Pathomechanistisch liegt diesen eine Verengung arterieller Gefäße durch Ausbildung atherosklerotischer Plaques zugrunde (Lusis, 2000). Im Fokus der aktuellen Forschung stehen extrazelluläre Vesikel (EV), welche einen bedeutenden Einfluss auf die Zell- und Organhomöostase haben. Aufgrund des interzellulären Austausches von bioaktiven Molekülen zwischen Endothelzellen wird Einfluss auf die Endothelfunktion und die Ausbildung atherosklerotischer Plaques genommen (Jansen et al., 2017). Insbesondere das proapoptotisch wirkende Sphingolipid d18:1 16:0 Ceramid (C16) liegt vermehrt im Serum von Patienten mit einem Diabetes Mellitus Typ 2 (DMT2) vor und birgt ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (Boon et al., 2013; de Carvahlo et al., 2018). <br /> In diesem Kontext sollte die Arbeit der Frage nachgehen, inwiefern ein erhöhter Glukosespiegel einen Einfluss auf die Zusammensetzung von Sphingolipiden in extrazellulären Vesikeln hat und welche Auswirkungen diese auf ihre EV Zielzellen haben. Hierbei handelt es sich um eine präklinische Grundlagenforschung mit Zellexperimenten, deren Resultate zur weiteren Forschung für Tiermodelle und folgende klinische Studien mit Patienten dienen sollen. <br /> Die Ergebnisse der Arbeit liefern neue Erkenntnisse zum Transfer von Ceramiden mittels extrazellulärer Vesikel sowie zu deren pathophysiologischer Bedeutung im Rahmen der Arteriosklerose. Ein erhöhter Glukosespiegel, welcher bei DMT2 auftreten kann, fördert in humanen koronararteriellen Endothelzellen (HCAEC) den Export des proapoptotisch wirkenden C16 in extrazellulären Vesikeln durch eine Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase 2 (nSMase 2). Nach Aufnahme des transferierten C16 in die EV Zielzellen kommt es zur Induktion der Apoptose. Der daraus entstandene Endothelschaden kann die Ausbildung oder Progression atherosklerotischer Plaques weiter fördern. Unter Inhibition der nSMase 2 Aktivität mittels siRNA-Knock-down oder eines pharmakologischen Inhibitors GW4869 konnte trotz erhöhter Glukosespiegel der Export von C16 reduziert und die EV Zielzellen vor dem apoptotischen Untergang geschützt werden. Die Inhibition der SMase 2 könnte somit der Entstehung und der Progression von Endothelläsionen vorbeugen und stellt somit einen Ansatzpunkt zur weiteren Forschung zur Prävention und Therapie der Arteriosklerose spezifisch bei Diabetikern dar.