Systemische Identifizierung genetischer Ursachen der VATER/VACTERL-Assoziation und isolierter anorektaler Malformationen

Abstract

Das Akronym der VATER/VACTERL-Assoziation definiert das seltene, gleichzeitige Auftreten von Wirbeldefekten (V), anorektalen Fehlbildungen (A), Herzfehlern (C), tracheoösophagealen Fisteln inklusive oder ohne Ösophagusatresie (TE), Nieren (R)- und Extremitätenfehlbildungen (L). Für eine vollständige Begriffsdefinition sind Fehlbildungen in drei Organsystemen notwendig. Eine VATER/VACTERL-like Situation besteht bei zwei gleichzeitig auftretenden, oben beschriebenen Anomalien. <br /> Anorektale und kloakale Malformationen (ARM) können sowohl isoliert als auch in bis zu 60 % der Fälle gemeinsam mit anderen Fehlbildungen vorkommen. Das Krankheitsspektrum reicht bis zu komplex ausgeprägten Malformationen, welche operativ korrigiert werden müssen. Der genetische Einfluss der Kandidatengene FOXF1, HSPA6, HAAO und KYNU auf die VATER/VACTERL-Assoziation und anorektalen Malformationen war bis dato weitgehend unbekannt. Ziel der Arbeit war die Genuntersuchung in einer großen Patientengruppe mittels paralleler Re-Sequenzierung unter Anwendung der „Molekular Inversion Probes (MIP)“. <br /> Es konnten zwei als krankheitsverursachend vorhergesagte Varianten in dem Kandidatengen FOXF1 identifiziert werden. FOXF1 wurde bereits bei Patienten mit alveolärer Kapillardysplasie und einem Patienten mit ARM vorbeschrieben, im Mausmodell konnte ein FOXF1-Einfluss auf die Entwicklung der Atemwege, des Magen-Darm-Traktes und Herz-Kreislauf-Systems nachgewiesen werden. Die gefundenen FOXF1-Genvarianten der zwei Patienten mit einer isolierter ARM und einer TE mit kardialen Defekten wurden per Sanger-Sequenzierung bestätigt, genauso wie deren Vererbung durch die gesunden Mütter. <br /> Unsere MIP-Analyse legt nahe, dass die Gene FOXF1, HSPA6, HAAO und KYNU in der Fehlbildungsgenese der VATER/VACTERL-Assoziation und isolierter ARM keine große Rolle spielen. Wir konnten die Benignität der überwiegenden Zahl an Einzelnukleotid-Polymorphismen nachweisen. Bei dieser schwerwiegenden Erkrankung mit hoher Rate an Totgeburten und Sterbefällen innerhalb des ersten Lebensjahres sind daher Folgeuntersuchungen für eine tiefgehendes Verständnis der Fehlbildungsentstehung enorm wichtig.