Neue Perspektiven auf Früherkennung und Therapie der Alzheimer-Erkrankung durch statistische Modellierung kognitiver Fähigkeiten

Abstract

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Ursache von Demenzen. Erste pathologische Veränderungen entwickeln sich bereits Jahrzehnte vor der Ausbildung einer Demenz und leichte kognitive und affektive Veränderungen treten Jahre vor der Demenzdiagnose auf. Dies eröffnet Möglichkeiten zur Früherkennung und Prävention. Da nicht alle Personen mit einer Alzheimer-Pathologie zu Lebzeiten eine Demenz entwickeln, stellt sich die Frage, welche weiteren Prozesse im Gehirn auftreten müssen, die aus einer Alzheimer-Erkrankung eine Demenz entstehen lassen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Indikatoren dieser Prozesse im frühen symptomatischen Stadium der Alzheimer-Erkrankung zu identifizieren, um die Vorhersage des weiteren Verlaufs der kognitiven Entwicklung zu verbessern und so einen Beitrag zur Früherkennung von Personen mit hohem Demenzrisiko zu leisten. Ein weiteres Ziel ist es, Faktoren zu identifizieren, die mit einem langsameren Verlauf dieser Prozesse in Verbindung stehen und somit die Auswirkungen von Pathologie auf Kognition mindern. Dies könnte dazu beitragen, neue Therapieansätze der Alzheimer-Erkrankung zu entwickeln. <br /> Um diese Ziele zu erreichen, wurden im Rahmen von vier Studien unterschiedliche methodische Ansätze verfolgt und Hausarzt- und Gedächtnisambulanzstichproben untersucht. Zum einen wurden statistische Modellierungen, wie Strukturgleichungsmodelle, verwendet, um den Verlauf kognitiver Funktionen im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung zu charakterisieren und Zusammenhänge mit dem subjektiven Erleben und den Lebenserfahrungen der untersuchten Personen zu beschreiben. Zum anderen wurden Längsschnittdaten zur kognitiven Entwicklung mit genetischen Informationen kombiniert, um das Zusammenspiel biologischer Prozesse mit dem symptomatischen Verlauf der Erkrankung zu untersuchen. <br /> In Studie I wurde die zeitliche Reihenfolge von subjektiver Wahrnehmung kognitiver Verschlechterung einerseits und depressiven Symptomen andererseits im Verlauf des kognitiven Abbaus untersucht. Studie II untersuchte die Assoziation eines genetischen Risikoscores mit der längsschnittlichen Entwicklung einer Demenz bei Personen aus der Allgemeinbevölkerung und Individuen mit leichten kognitiven Einschränkungen. In Studie III wurde die Assoziation zwischen der seltenen Variante p.P522R im Gen PLCG2 und dem kognitiven Abbau sowie Biomarkern der Alzheimer-Erkrankung bei Patienten mit leichten kognitiven Einschränkungen untersucht. Studie IV untersuchte die Assoziation zwischen beruflichen kognitiven Anforderungen im mittleren Lebensalter, Biomarkern der Alzheimer-Erkrankung und kognitiven Fähigkeiten im späteren Lebensalter. <br /> Durch die gemeinsame Betrachtung und Modellierung von psychologischen Variablen (kognitive Fähigkeiten, subjektives Erleben, lebenslange Erfahrungen) einerseits und von biologischen Faktoren (Genetik, Biomarker der Alzheimerpathologie) andererseits konnten die vier Studien einige Merkmale und Einflussgrößen von demenzbezogenen Prozessen neu identifizieren und in ihrem Zusammenwirken verständlich machen.