Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms mit adenoviral transduzierten dendritischen Zellen und regulatorischem T-Zell-Inhibitor P60 in vivo

Abstract

Adenoviral transduzierte dendritische Zellen (DC) können eine tumorspezifische und langanhaltende Immunantwort gegen des hepatozelluläre Karzinom (HCC) in vitro und in vivo induzieren. Dennoch konnte in klinischen Studien mit DC-basierten Vakzinen bislang nur ein eingeschränktes Therapieansprechen dokumentiert werden. Eine Infiltration des Tumorgewebes durch toleranzinduzierende regulatorische T-Zellen (Treg) scheint dabei im HCC von besonderer Bedeutung. Die Höhe der Treg im Tumorgewebe und peripheren Blut korreliert im HCC mit der Prognose. In der hier vorgestellten Arbeit wurde der antitumorale Effekt einer Vakzinierung mit adenoviral transduzierten DC in Kombination mit einer spezifischen funktionellen Inhibition von Treg durch das FOXP3-Inhibitorpeptid P60 im subkutanen und orthotopen murinen Model des hepatozellulären Karzinoms untersucht. <br /> Eine Monotherapie mit P60 führte weder im subkutanen noch im orthotopen murinen Modell des HCC zu einem signifikant reduzierten Tumorwachstum bzw. verlängerten Überleben. Jedoch wurde in Kombination mit Ad-mAFP-transduzierten DC im etablierten subkutanen und orthotopen Tumormodell ein signifikant verlangsamtes Tumorwachstum und verlängertes Überleben verglichen mit der Kontrollgruppe beobachtet. Der signifikante Effekt einer präventiven Vakzinierung mit Ad-mAFP-transduzierten DC vor Induktion orthotoper Karzinome auf Tumorwachstum und Überleben konnte durch eine Kombination mit P60 hingegen nicht gesteigert werden. Unter Therapie mit Ad-CD40L-transduzierten DC konnte ein verlängertes Überleben im orthotopen Tumormodell beobachtet werden. Dieser Effekt war statistisch signifikant bei intraperitonealer Vakzinapplikation. Eine Kombination mit P60 hob diesen antitumoralen Effekt auf und hatte keinen Vorteil verglichen mit der unbehandelten Kontrollgruppe. <br /> Zusammenfassend stellen DC-basierte Immuntherapien einen vielversprechenden Ansatz in der Therapie und Prävention des HCC dar. In Kombination mit einer spezifischen Inhibition regulatorischer T-Zellen durch P60 konnte in Abhängigkeit vom verwendeten adenoviralen Vektor und Zeitpunkt der Vakzinierung ein Synergismus beobachtet werden, der zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens und Reduktion des Tumorwachstums führte. <br /> Weiterführende immunologische Untersuchungen sind notwendig, um den Einfluss von P60 auf das immunologische Milieu der murinen HCC unter Therapie mit adenoviral transduzierten DC zu verstehen.