Identifizierung prädiktiver statischer und <em>on-treatment</em> Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibition im Nierenzellkarzinom

Abstract

Das übergeordnete Ziel dieser kumulativen Habilitationsschrift ist die Identifizierung von vielversprechenden prädiktiven Biomarkern, die das Ansprechen auf Immuntherapie für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) vorhersagen können. Diese Zielsetzung ist von besonderer klinischer Relevanz, da aktuell unterschiedliche, aber als gleichwertig eingestufte anti-PD-1 basierte Kombinationstherapien (ICI+ICI versus ICI+TKI) in der Erstlinientherapie des mRCC eingesetzt werden. Da vergleichende, prospektive Studien noch ausstehend sind, ergibt sich für den klinischen Alltag daher zum jetzigen Zeitpunkt eine weitgehend unselektierte Erstlinientherapieentscheidung. Trotz intensiver Bemühungen in der translationalen Forschung gibt es bisher keinen robusten, prädiktiven, im klinischen Alltag eingesetzten Biomarker, der eine rationale Therapieentscheidungsfindung ermöglicht. <br /> In zwei der in dieser Habilitationsschrift zugrunde liegenden wissenschaftlichen Arbeiten wurden Methylierungssignaturen im therapienaiven Tumorgewebe untersucht, um das Therapieansprechen auf Immuntherapie vorherzusagen. So konnte eine Rationale für die Messung des LAG3-Promotormethylierungsstatus als möglicher prädiktiver Biomarker für eine anti-LAG3 Immuntherapie geschaffen werden. Zudem wurde der Promotormethylierungsstatus von CTLA4 (mCTLA4) untersucht, der das Ansprechen auf Immuntherapie bei Patienten mit mRCC zuverlässig vorhersagen konnte und hinsichtlich des prädiktiven Potenzials der PD-L1-Expression überlegen war. Inwieweit mCTLA4 zu einer verbesserten Erstlinientherapieentscheidung für Patienten mit mRCC beitragen kann, muss im Rahmen prospektiver Validierungsstudien untersucht werden. <br /> Um die Komplexität der Tumor-Immun-Interaktion genauer vorhersagen zu können, wurden zudem dynamische on-treatment Biomarker untersucht. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift ist es gelungen, den prädiktiven Wert einer charakteristischen frühen on-treatment CRP-Kinetik nach Einleitung der Immuntherapie, welche im Januar 2021 durch Fukuda et al. erstbeschrieben wurde, sowohl für das mRCC und metastasierte Urothelkarzinom (mUC) zu bestätigen als auch erstmalig für das NSCLC mittels retrospektiver Entdeckungs- und einer prospektiver Validierungskohorte zu beweisen. Unserer Ergebnisse deuten darauf hin, dass die frühe on-treatment CRP-Kinetik ein biologisches Tumortyp-unabhängiges Phänomen zu sein scheint und somit in der Ära 30 der Immunonkologie auch für weitere Tumorentitäten ein prädiktives Potenzial aufweisen könnte. Ein besonders hervorzuhebender Vorteil für die Anwendung der frühen CRP-Kinetik als neuen prädiktiven on-treatment Biomarker ist, dass die Bestimmung der Serum CRP-Konzentration ein klinisch etablierter, kosteneffizienter und nicht-invasiver Biomarker ist, der somit rasch in den klinischen Alltag integriert werden könnte. <br /> Ein wesentliches Ergebnis dieser kumulativen Habilitationsarbeit ist, dass durch eine Modifikation der ursprünglichen CRP-Kinetik-Definition der klinische Wert dieses ontreatment Biomarkers signifikant gesteigert werden konnte. Durch Anwendung unserer modifizierten CRP-Kinetik Definition kann bereits vier Wochen nach Start der Immuntherapie das Therapieansprechen robust vorausgesagt werden. Da das erste Routine-Staging in der Regel 8-12 Wochen nach Therapiestart durchgeführt wird, öffnet sich durch unsere Anpassung der CRP-Kinetik Definition ein großes therapeutisches Fenster für rasche Therapieadjustierungen. Basierend auf unserer neuen CRP-Kinetik Definition könnten zukünftig CRP-Kinetik-stratifizierte Studien initiiert werden, in denen bereits vier Wochen nach Einleitung der Immuntherapie für den CRP-Non-Responder-Arm eine Therapieeskalation folgen könnte, wohingegen für den CRP-Flare-Responder-Arm auch eine Therapiedeeskalation ein rationales Therapiekonzept darstellen könnte. <br /> Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die frühe on-treatment CRP-Kinetik ein biologisches Tumortyp-unabhängiges Phänomen zu sein scheint, welches ein großes Potenzial hat, das Therapieansprechen auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Ob die frühe longitudinale CRP-Kinetik Definition den für diese Anwendung optimalen prädiktiven on-treatment Biomarker darstellt, müssen prospektive Untersuchungen zeigen. Die im Rahmen dieser Habilitationsarbeit erhobenen Daten stellen jedoch einen wichtigen Ausgangspunkt für die Untersuchung weiterer prädiktiver on-treatment Biomarkermodelle dar, welche zukünftig das Therapiemonitoring und damit auch die Therapieadjustierung einer Vielzahl von Tumorpatienten unter Immuntherapie verbessern könnte.