Genetische Ursachen des isolierten kongenitalen Chylothorax

Abstract

Der primäre isolierte kongenitale Chylothorax (CCT) ist eine seltene angeborene lymphatische Störung, die durch das Auftreten chylöser Pleuraergüsse mit teils lebensbedrohlichen Folgen durch pulmonale Hypoplasie und Hydrops fetalis gekennzeichnet ist. Therapeutisch stehen neben der interventionellen Pleuradrainage intensivmedizinische Maßnahmen zur kardiopulmonalen Stabilisierung und zunehmend gezielte Behandlungsmöglichkeiten mit antiangiogenetischen Medikamenten zur Verfügung. Genetische Ursachen des primären isolierten CCT sind bislang kaum beschrieben. Für syndromale Manifestationen mit CCT oder auch isolierte lymphatische Malformationen anderer Körperregionen wurden bereits monogene Ursachen beschrieben. Einige dieser Gene gehören zum VEGFR3-Signalweg, dessen Störungen sich als zugänglich für die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Kinase-Inhibitoren erwiesen haben. In der vorliegenden Studie wurde mittels molekularer Inversionssonden (MIP) Sequenzierung eine gezielte Untersuchung von drei Genen des VEGFR3-Signalwegs (FLT4, VEGFC und GJC2) in einer Kohorte von 31 CCT Patient*innen und 44 gesunden Eltern durchgeführt. Es konnten zwei potenziell krankheitsverursachende Varianten identifiziert werden: Erstens, eine neue heterozygote missense-Variante in GJC2 (c.T775C, p.Ser259Pro) in Patient CHT31_501 der bereits pränatal einen Hydrops fetalis zeigte und postnatal bilaterale CCT, Ateminsuffizienz und neonatales Herzversagen entwickelte. Zweitens, eine neue heterozygote missense-Variante in FLT4 (c.G3827T, p.Gly1276Val) in Patient CHT25_501, der pränatal rezidivierende Pleuraergüsse zeigte. Zusammenfassend identifiziert die vorliegende Studie mögliche krankheitsverursachende Varianten in zwei Genen des VEGFR3-Signal¬wegs, GJC2 und FLT4 und damit neue Kandidatengene für den primären isolierten CCT. Dieser neue Zusammenhang zwischen Genen des VEGFR3-Signalwegs und der Entstehung von CCT kann neue Perspektiven für gezielte Behandlungsoptionen eröffnen.

Primary isolated congenital chylothorax (CCT) is a rare lymphatic disorder leading to pre- and perinatal pleural effusions with pulmonary hypoplasia and possibly life-threatening fetal hydrops. Previous studies identified monogenic causes in many syndromic cases of lymphatic disorders. Some of these genes are part of the VEGFR3 signaling cascade, which has been shown to be accessible to monoclonal antibody treatment and kinase inhibitors. The implication of VEGFR3 pathway genes in the formation of CCT might allow for new targeted treatment options. In our study, we used Molecular Inversion Probe Sequencing for targeted resequencing of three VEGFR3 pathway genes previously associated with autosomal dominant lymphatic disease in a cohort of 31 isolated primary CCT patients and their family members, if available. The identified variants were evaluated with standardized filtering criteria for sequencing quality, novelty and deleteriousness of the variants. Evaluation identified two variants that passed all filtering criteria: First, a novel heterozygous missense variant in GJC2 (c.T775C, p.Ser259Pro), and second, a novel heterozygous missense variant in FLT4 (c.G3827T, p.Gly1276Val). In our study we suggest GJC2 and FLT4 as novel disease genes for isolated non-syndromic CCT. The implication of these VEGFR3 pathway genes in primary CCT might provide access to distinct druggable targets.