Einfluss der Modifier-Gene Mannose-bindendes Lektin und Gap junction protein A4 auf den Phänotyp von delta F508 homozygoten Mukoviszidosepatienten

Abstract

<strong>Hintergrund: </strong> In einer vorherigen Arbeit unserer Gruppe konnte gezeigt werden, dass ein Single Nucleotide Polymorphism (SNP) (rs41266431) auf dem Gap-Junction-Protein-A4-Gen (GJA4) einen Einfluss auf die klinische Schwere der Erkrankung bei Patienten mit Mukoviszidose hat. Dieser Einfluss ähnelt dem von Varianten des Mannose-bindenden Lektins (MBL). Diese Studie sollte zeigen, ob der Einfluss der GJA4-Genvariante auf den klinischen Phänotyp bei Mukoviszidose als unabhängig von den MBL-Varianten zu bewerten ist. <br /> <strong>Methoden: </strong> 112 Patienten mit homozygoter delta F508-Mutation (Durchschnittsalter: 27,6 Jahre; m/w: 61/51) wurden aus den CF-Zentren in Bonn, Frankfurt und Amsterdam rekrutiert. Es wurde eine Gensequenzanalyse für GJA4 und MBL durchgeführt. Der klinische Phänotyp wurde über einen Zeitraum von drei Jahren anhand von Lungenfunktionstests, Body-Mass-Index (BMI), Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa, Vorhandensein von Diabetes mellitus, Auftreten von Endpunkten (Tod/Lungentransplantation) und Entzündungsmarkern beurteilt. <br /> <strong>Ergebnisse: </strong> Die Ausprägung der relevanten SNPs von GJA4 und MBL wurde mittels Gensequenzanalyse festgestellt. Die Lungenfunktion (Forcierte Vitalkapazität (FVC in % der altersentsprechenden Norm); Mittelwert: 78/85; p&lt;0,055) und das Überleben bis zum Tod oder zur Lungentransplantation waren bei der untersuchten GJA4-Variante (rs41266431) bei Trägern, die homozygot für die G-Variante waren (n = 82/112; 73 %), niedriger (p&lt;0,043) als bei Trägern des protektiven A-Allels. Der Serum-MBL-Spiegel (820/372 ng/ml, p&lt;0,001) war bei den „MBL-suffizienten“ Genotypen signifikant höher (n = 79/112; 71 %) als bei „MBL-insuffizienten“ Genotypen. In der Gruppe der „MBL-Suffizienten“ konnte ein Trend für einen signifikanten Unterschied der BMI-Perzentilen (35,2/23,8; p&lt;0,059) beobachtet werden. Für den „MBL-suffizienten“ Genotyp (mittleres Sterbealter 38/26 Jahre) gab es einen Trend für ein besseres Überleben (p&lt; 0,076). Bei keinem der Ergebnisparameter kam es zu einer signifikanten Verstärkung durch Gen-Gen-Interaktion zwischen den MBL- und GJA4-Varianten. <br /> <strong>Zusammenfassung:</strong> Der Einfluss des GJA4-Genotyps auf den klinischen Phänotyp im Rahmen einer CF-Erkrankung ist als unabhängig vom MBL-Genotyp zu bewerten. „MBL-suffiziente“ Gen-Varianten zeigten einen höheren BMI, sowie einen Trend für ein besseres Überleben.

<strong>Background: </strong> In a previous study by our group, it was shown that a single nucleotide polymorphism (SNP) (rs41266431) on the gap junction protein A4 gene (GJA4) has an influence on the clinical severity of the disease in patients with cystic fibrosis. This influence is similar to that of mannose-binding lectin (MBL) variants. This study was designed to show whether the influence of the GJA4 gene variant on the clinical phenotype in cystic fibrosis is independent of the MBL variants. <br /> <strong>Methods: </strong> 112 patients with homozygous delta F508 mutation (mean age: 27.6 years; m/f: 61/51) were recruited from the CF centers in Bonn, Frankfurt and Amsterdam. Gene sequence analysis was performed for GJA4 and MBL. The clinical phenotype was assessed over a three-year period using pulmonary function tests, body mass index (BMI), colonization with Pseudomonas aeruginosa, presence of diabetes mellitus, occurrence of endpoints (death/lung transplantation) and inflammatory markers. <br /> <strong>Results: </strong> The expression of the relevant SNPs of GJA4 and MBL was determined by gene sequence analysis. Lung function (forced vital capacity (FVC in % of age-appropriate norm); mean: 78/85; p<0.055) and survival to death or lung transplantation were lower (p<0.043) in carriers homozygous for the G variant (n = 82/112; 73%) than in carriers of the protective A allele for the GJA4 variant (rs41266431). The serum MBL level (820/372 ng/ml, p<0.001) was significantly higher in the "MBL-sufficient" genotypes (n = 79/112; 71 %) than in "MBL-insufficient" genotypes. A trend for a significant difference in BMI percentiles (35.2/23.8; p<0.059) was observed in the "MBL-sufficient" group. For the "MBL-sufficient" genotype (mean age at death 38/26 years), there was a trend for better survival (p<0.076). There was no significant gain by gene-gene interaction between the MBL and GJA4 variants for any of the outcome parameters. <br /> <strong>Conclusion: </strong> The influence of the GJA4 genotype on the clinical phenotype in CF disease is independent of the MBL genotype. "MBL-sufficient" gene variants showed a higher BMI and a trend for better survival.